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补肾解毒方对晚期结直肠癌患者的影响

2021-07-12 76 上传者：管理员

摘要：目的观察补肾解毒方联合姑息化疗对晚期结直肠癌患者癌因性疲乏的影响。方法采用前瞻、随机、双盲、安慰剂平行对照的试验设计方法,将72例晚期结直肠癌癌因性疲乏患者随机分为治疗组、对照组,每组36例。对照组采用姑息化疗联合补肾解毒方安慰剂治疗,治疗组采用姑息化疗联合补肾解毒方治疗,两组均持续治疗6个化疗周期或至疾病进展。比较两组Piper疲乏量表及简易疲乏量表中国版（BFI-C）评分的变化情况,观察、记录不良反应的发生情况。结果（1）治疗组、对照组各脱落4例,最终完成试验者64例,治疗组、对照组各32例。（2）治疗前后组内比较,两组Piper疲乏量表各维度（行为疲乏、情感疲乏、躯体感觉疲乏、认知情绪疲乏）评分及量表总分差异均有统计学意义（P<0.05）;组间治疗后比较,治疗组Piper疲乏量表各维度评分及量表总分低于对照组（P<0.05）。（3）治疗前后组内比较,治疗组BFI-C量表中的现疲乏程度、24h疲乏程度、24h最严重疲乏程度、对生活的影响（一般活动、情绪、行走、工作、与他人关系、生活乐趣）评分及总分差异均有统计学意义（P<0.05）,对照组仅24h最严重疲乏程度、影响一般活动、影响情绪评分差异有统计学意义（P<0.05）;组间治疗后比较,治疗组BFI-C量表各项评分及总分均低于对照组（P<0.05）。（4）组间不良反应发生情况比较,差异无统计学意义（P>0.05）,且均以Ⅰ度、Ⅱ度为主。结论补肾解毒方联合姑息化疗可明显减轻晚期结直肠癌患者癌因性疲乏程度,且安全性良好。

关键词：
化疗
癌因性疲乏
结直肠癌
补肾解毒方
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结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病率与病死率皆居全球恶性肿瘤前列[1,2]。癌因性疲乏是影响癌症患者生存质量的最常见症状，手术、放疗、化疗等治疗方式会进一步加重患者的疲乏感。中医药是治疗结直肠癌的重要手段。课题组前期研究发现，肾虚兼中焦湿热是晚期结直肠癌常见的中医证型，以补肾解毒、理气散结为思路组成的补肾解毒方可有效改善晚期结直肠癌患者的相关临床症状，延长患者生存期[3]。本研究采用前瞻、随机、双盲、安慰剂平行对照的试验设计，进一步评价补肾解毒方对晚期结直肠癌患者癌因性疲乏的疗效，现将有关结果总结报道如下。

1、资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准

晚期结直肠癌的诊断符合《中国结直肠癌诊疗规范(2015年版)》[4]中的有关标准，TNM分期参照国际抗癌联盟(UICC)修订的第八版大肠癌TNM分期标准[5]。

癌因性疲乏的诊断参照美国国家癌症综合网络(NCCN)发布的《癌因性疲乏临床实践指南》[6]中的有关内容。

肾虚湿热证的中医证候诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准：ZY/T001.1～001.9—94》[7]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中的有关内容制定。主症：腰膝酸软，畏寒肢冷，夜尿频多，精神萎靡，下肢浮肿，眩晕耳鸣，潮热盗汗，形体消瘦，失眠健忘，齿松发脱，五心烦热；次症：肢体困重，脘腹胀满，食欲不振，大便黏腻或溏结不调，小便黄，口苦；舌脉：舌红或舌淡、苔少或苔黄腻，脉细数或濡缓。具备3项主症，或2项主症+2项次症，结合舌脉即可诊断。

1.1.2纳入标准

①符合上述疾病及中医证候诊断标准，TNM分期为Ⅳ期；②至少有1个影像学检查显示可测量病灶；③拟行化疗，且近期无放疗、介入、靶向及免疫治疗等计划；④入组前1个月无益气扶正类中药、中成药或中药注射剂使用史，以及抗贫血治疗史；⑤年龄18～80岁；⑥体力状况卡氏评分(Karnofsky,KPS)≥70分；⑦预计生存期≥6个月；⑧血常规正常，心肝肾功能及心电图无明显异常；⑨无认知障碍，能理解本研究的情况，自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.1.3排除标准

①合并心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、血液系统、风湿免疫系统等严重疾病，不能耐受治疗者；②合并狂躁症、抑郁症、焦虑症、精神分裂症者；③合并活动性结核及其他严重感染性疾病者；④合并癌痛、肠梗阻、腹水等严重肿瘤并发症者；⑤妊娠期、哺乳期或有备孕计划的女性患者；⑥由于过敏等原因不能采用中药复方治疗者；⑦研究者认为有不适合参与本研究其他因素者。

1.1.4脱落及剔除标准

①未按规定用药，无法进行有效性及安全性评价者；②研究期间采用除本研究以外的其他治疗药物或治疗手段者；③失访或自行退出研究者；④研究过程中出现严重并发疾病或症状，致病情急剧恶化，必须立即停止研究并予紧急治疗者；⑤研究过程中发现所定临床试验方案有重大失误，或在实施过程中发生重要偏差，难以评价试验效应者；⑥医学影像学检查证实病情发生进展者。

1.2试验设计

本研究采用前瞻、随机、双盲、安慰剂平行对照的试验设计方法，并经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准(批准号：2016-500-51-01)。

1.2.1样本量估算

以Piper疲乏量表评分为主要疗效观察指标，取1-β=0.8,α=0.05,预计治疗组较对照组总评分下降20分，结合前期预研究结果，根据两样本均数比较的样本量计算公式，采用PASS软件计算出每组病例为32例。按10%的脱落率计算，得出每组需36例病例。

1.2.2随机方法

采用SPSS23.0软件生成两组随机数字，受试者按照进入试验的顺序分别归属A、B两组，并依次发放相应的试验药物。

1.2.3盲法

由专业统计人员实施随机盲底的产生、结果的评价记录及统计分析等过程。试验期间药物发放统一由专人根据试验方案执行。对参加研究人员、数据管理及统计人员实行盲法，并设置2级盲底。试验终止揭示1级盲底，待统计结束后再揭示2级盲底。

1.3治疗方法

1.3.1对照组

根据相关指南[9]中推荐的方法进行化疗，同时服用中药安慰剂颗粒(1袋/次，2次/d,早晚饭后服用，连续服用6个化疗周期或至疾病进展)。中药安慰剂颗粒由江苏江阴天江药业有限公司生产(规格：11.8g/袋),主要成分为辅料及10%补肾解毒方颗粒，其形状、颜色、包装与补肾解毒方颗粒相同。主要化疗方案如下。

mFOLFOX6方案：奥沙利铂85mg/m2静脉滴注(2h),第1天；亚叶酸钙400mg/m2,第1天；5-FU400mg/m2静脉滴注，第1天，然后5-FU总量2400mg/m2持续静脉滴注46h。每2周重复。

CAPEOX方案：卡培他滨1000mg/m2口服，2次/d,第1～14天；奥沙利铂130mg/m2静脉滴注(≥2h),第1天。每3周重复。

FOLFIRI方案：伊力替康180mg/m2静脉滴注(90min),第1天；亚叶酸钙400mg/m2静脉滴注(2h),第1天；5-FU400mg/m2静脉滴注，第1天，然后总量2400mg/m2持续静脉滴注46～48h。每2周重复。

每2个周期进行一次疗效评价[10],若病灶评估为稳定或部分缓解则继续以原方案治疗2个周期，若疾病进展则更改为二线及三线化疗方案，直至完成6个治疗周期或至疾病进展乃至死亡。研究过程中，若患者发生不可耐受的副反应及并发症，可酌情减少化疗药物用量或停药，出现消化道、骨髓抑制等反应时予对症处理。

1.3.2治疗组

在化疗的基础上服用补肾解毒方；化疗方案、注意事项同对照组。补肾解毒方颗粒由熟地黄15g、蛇莓15g、女贞子15g、山慈菇15g、肉苁蓉12g、八月札9g组成，委托江苏江阴天江药业有限公司制备成颗粒剂(规格：11.8g/袋),1袋/次，2次/d,早晚饭后服用，连续服用6个化疗周期或至疾病进展。

1.4观察项目与方法

1.4.1癌因性疲乏相关量表

治疗前后，采用简易疲乏量表中国版(BFI-C)[11]及Piper疲乏量表[12]评估晚期结直肠癌患者的癌因性疲乏程度。

Piper疲乏量表共包涵22个条目，采用0～10分的数字评分法，0分表示不感觉疲乏，10分表示最严重的疲乏。22个条目可分为情感、行为、躯体感觉、认知情绪4个主观维度。

BFI-C量表共包含9个条目，采用0～10分的数字评分法，0分表示不感觉疲乏，10分表示最严重的疲乏。条目1～3分别评估患者现在的疲乏程度、过去24h的疲乏程度、过去24h内最严重的疲乏程度，条目4～9分别评估患者过去24h疲乏对生活的影响(包括一般活动、情绪、行走、工作、与他人关系、生活乐趣)。

1.4.2不良反应

试验过程中，根据不良事件通用术语标准[13]中的有关内容评价不良反应的发生情况，主要有骨髓抑制、肝肾功能异常、恶心呕吐、腹泻、手足综合征。

1.5统计学方法

采用SPSSStatistics23.0及GraphPadPrism7软件进行统计分析。计量资料以x¯±s表示，符合正态分布者采用t检验，否则采用Wilcoxon秩和检验；不良反应发生情况的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1基线资料比较及试验完成情况

本研究共纳入72例病例，均来源于2016年7月1日至2018年12月31日上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科、普外科。研究过程中治疗组、对照组各脱落4例(患者自行退出或失访),最终完成试验者64例，治疗组、对照组各32例。两组人口学资料(性别、年龄)、现病史(肿瘤原发部位、病理类型、转移类型、转移部位)、治疗史(化疗方案)等比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1两组一般资料比较[例(%)]

2.2Piper疲乏量表评分变化情况

治疗前后组内比较，两组Piper疲乏量表各维度(行为疲乏、情感疲乏、躯体感觉疲乏、认知情绪疲乏)评分及量表总分差异均有统计学意义(P<0.05);组间治疗后比较，治疗组Piper疲乏量表各维度评分及量表总分低于对照组(P<0.05)。表2。

2.3BFI-C量表评分变化情况

治疗前后组内比较，治疗组BFI-C量表中的现疲乏程度、24h疲乏程度、24h最严重疲乏程度、对生活的影响(一般活动、情绪、行走、工作、与他人关系、生活乐趣)评分及量表总分差异均有统计学意义(P<0.05),对照组仅24h最严重疲乏程度、影响一般活动、影响情绪评分差异有统计学意义(P<0.05);组间治疗后比较，治疗组BFI-C量表各项评分及总分均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2两组Piper疲乏量表评分变化情况比较

表3两组BFI-C量表评分变化情况比较

2.4不良反应发生情况

两组不良反应均以Ⅰ度、Ⅱ度为主。组间不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4两组不良反应发生情况比较(例)

3、讨论

癌因性疲乏是指令人痛苦的、持续的，与癌症或癌症治疗有关的，躯体的、情感的和(或)认知的疲乏或筋疲力尽的主观感受，患者出现的症状与近期活动不成比例，影响日常生活及功能[14]。研究发现，极大部分癌症患者在治疗过程中会受到癌因性疲乏的影响，其中包括接受放疗及化疗的患者[15,16,17]。因此，如何改善癌因性疲乏并提高患者的生存质量是目前的研究热点。

目前尚缺少癌因性疲乏的确切治疗手段。2018年的NCCN指南[18]指出，针对癌因性疲乏，一般干预性措施包括分散注意力法及节约体能法，非药物干预性措施包括物理疗法(如针灸、按摩、按压)、心理社会干预(如心理教育疗法/教育疗法、认知行为疗法/行为疗法、表达支持疗法)、睡眠管理、营养咨询、运动疗法、明亮的白光治疗，药物干预性措施包括中枢兴奋剂(如哌醋甲酯和莫达非尼)、皮质类固醇类激素(如强的松及其衍生物)、改善睡眠药物、保健品(如人参)。虽方法众多，但尚无疗效肯定的临床治疗方案。

癌因性疲乏可归属于中医学“虚劳”“郁证”“血虚”“百合病”“不寐”等范畴。《诸病源候论》载：“肾藏精，精者，血之所成也。”肾藏精，主骨生髓，为先天之本。目前，已有临床研究表明中医药可以有效改善癌因性疲乏[19,20],但缺少随机、对照、双盲的高级别研究证据。我们临床实践发现，晚期结直肠癌患者的常见中医证型为肾虚兼中焦湿热，采用补肾解毒散结中药可以改善患者的临床症状，减轻患者的癌因性疲乏。本研究治疗组所用补肾解毒方为我科经验方，由熟地黄、女贞子、肉苁蓉、蛇莓、山慈菇、八月札组成。熟地黄“主折跌绝筋，伤中，逐血痹，填骨髓，长肌肉”(《神农本草经》),与女贞子、肉苁蓉合用，有补中、养五脏、益精气之效，配伍蛇莓、山慈菇、八月札等清热解毒理气之品，可补肾解毒、理气散结。全方药简力专，祛邪不伤正，扶正不助邪。

本研究结果显示，治疗后治疗组Piper疲乏量表、BFI-C量表各项评分及总分均低于对照组(P<0.05);两组不良反应均以Ⅰ度、Ⅱ度为主，组间不良反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。本研究结果提示，补肾解毒方联合姑息化疗可明显减轻晚期结直肠癌患者癌因性疲乏程度，且安全性良好。

参考文献：

[4]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局,中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(2015版)[J]中华胃肠外科杂志,2015,18(10)961-973.

[5]刘荫华,姚宏伟,周斌,等.美国肿瘤联合会结直肠癌分期系统(第8版)更新解读[J].中国实用外科杂志,2017,37(1):6-9.

[7]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准:ZYIT001.1~001.9—94[S].南京:南京大学出版社,1994:33-56.

[8]国家药品监督管理局.《中药新药临床研究指导原则(试行)》[J].北京:中国医药科技出版社,2002.

[9]詹天成,顾晋.NCCN2016VI版直肠癌诊治指南更新及其解读\[J].实用肿瘤杂志,2016,31(4):291-295.

文章来源：刘宁宁,杨越,贾茹,冯媛媛,周利红,季青,王炎,谈政,韩植芬,杨柳,李琦.补肾解毒方联合姑息化疗对晚期结直肠癌患者癌因性疲乏的影响[J].上海中医药杂志,2021,55(07):59-63.