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贝伐珠单抗联合奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌的临床疗效

2023-09-28 281 上传者：管理员

摘要：观察贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌的临床疗效。方法选取2021年1月—2022年4月丰城市人民医院收治的晚期直肠癌患者70例作为研究对象，采用随机数字表法分为二联组和三联组，各35例。二联组给予奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗，三联组在二联组治疗基础上联合贝伐珠单抗治疗，2组均以2周为1个疗程，持续治疗12个疗程。比较2组临床疗效，治疗前与治疗12个疗程后肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原125(CA125)]、肝肾功能指标[谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(SCr)],6个月内存活率，生存质量，不良反应。结果三联组总有效率高于二联组(91.43%vs. 62.86%,χ2=8.102,P=0.004)。治疗12个疗程后，2组血清CEA、CA19-9、CA125水平低于治疗前，血清GGT、ALT水平及二联组血清SCr水平高于治疗前，且三联组血清CEA、CA19-9、CA125水平低于二联组(P<0.01)。三联组6个月内存活率高于二联组(74.29%vs. 51.43%,χ2=3.916,P=0.048)。治疗12个疗程后，2组Karnofsky功能状态评分高于治疗前，体力状况评分低于治疗前，且三联组升高/降低幅度大于二联组(P<0.01)。三联组与二联组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(8.57%vs. 11.43%,χ2=0.159,P=0.690)。结论贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌可增强疗效，可更好地控制机体肿瘤标志物水平，延缓病情进展，提高患者存活率及生存质量，且安全性较高。

关键词：
不良反应
奥沙利铂
晚期
氟尿嘧啶
直肠癌
肿瘤标志物
贝伐珠单抗
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直肠癌为临床较常见的一种消化系肿瘤疾病，该病发病隐匿，约25%的直肠癌患者在确诊时病情已呈晚期[1],甚至发生病灶转移。目前临床认为，直肠癌的发生与直肠腺瘤、直肠慢性炎症、高脂肪低纤维素饮食等因素有关，病变进展至晚期阶段，病灶可从原发位置通过血管、淋巴管或其他途径转移至其他部位生长。近年受多因素影响，我国直肠癌发病率升高3%～4%,且发病年龄逐渐呈年轻化[2]。调查显示，直肠癌发病率在近年常见恶性肿瘤中居第四位，在癌症病死率中位居第二位[3]。目前临床治疗早期直肠癌多采用手术切除法，但术后病灶转移率、复发率高达30%～40%,因此，探寻更有效的诊治方式对患者意义重大。目前，化疗是临床治疗转移性直肠癌的常用方式，常用的化疗方式有FOLFOX6、XELOX化疗方案，虽有一定疗效，但治疗期间易发生转氨酶增高、恶心呕吐、白细胞降低、血小板减少等不良反应。靶向治疗存在针对性和选择性，药物进入体内可结合致癌点，使肿瘤细胞发生特异性凋亡，且不会损伤正常组织，可快速缩小病灶，相比于常规化疗，其不良反应发生风险较低。贝伐珠单抗为近年临床常用的抗血管生成的靶向类药物，可结合血管内皮生长因子，阻断血管内皮生长因子活性，进而发挥抗肿瘤功效[4,5,6]。基于此，现观察贝伐珠单抗联合奥沙利铂与氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌的临床疗效，报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2021年1月—2022年4月丰城市人民医院收治的晚期直肠癌患者70例作为研究对象，采用随机数字表法分为二联组和三联组，各35例。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经过医院伦理委员会批准后实施，患者/家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2病例选择标准

纳入标准：(1)符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[7]中的晚期直肠癌诊断标准，TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；(2)符合化疗指征；(3)预估生存时间>6个月。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤者，如胃癌、结肠癌、乳腺癌等；(2)血常规、肝肾功能异常者；(3)合并慢性疾病者，如血液性疾病、风湿免疫性疾病、精神疾病等；(4)治疗依从性较佳者。

表1二联组与三联组临床资料比较

1.3治疗方法

2组患者定期行肝肾功能、血常规检查，并给予缓解神经毒性与护肝药物治疗，并予以注射用亚叶酸钙(山西振东泰盛制药有限公司生产)400 mg/m2静脉滴注，在此基础上，二联组采用奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗：予以注射用奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司生产]85 mg/m2静脉滴注，滴注时间为2 h/次；注射用氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司生产)400 mg/m2静脉注射，再以1 200 mg/m2剂量持续静脉泵注24 h。三联组在二联组基础上联合贝伐珠单抗注射液(瑞士罗氏制药公司生产)5 mg/kg静脉滴注。2组患者均2周治疗1次，为1个疗程，持续治疗12个疗程。

1.4观察指标与方法

(1)肿瘤标志物及肝肾功能指标：于治疗前、治疗12个疗程后采集2组患者静脉血，经3 000 r/min转速，离心处理10 min后，采用酶联免疫吸附法检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19- 9(CA19- 9)、糖类抗原125(CA125)水平；用全自动生化分析仪测得血清谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(SCr)水平。(2)存活率与生存质量：治疗结束后随访6个月，记录患者6个月存活率。治疗前、治疗12个疗程后采用Karnofsky功能状态(KPS)评分[6]、体力状况(ZPS)评分[7]判定患者的生活质量，KPS包含症状、体征、生活能力等，评分范围0～100分，得分越高表明患者生存状态越好：ZPS包含症状、体力，评分范围0～5分，得分越低表明患者体力越好。(3)不良反应：包括转氨酶增高、恶心呕吐、白细胞降低、血小板减少等。

1.5疗效评定标准

依据《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[7]判定疗效，完全缓解：患者病灶消失，且持续时间≥1个月；部分缓解：患者病灶缩小≥30%,且持续1个月以上未增长；稳定：患者病灶缩小<30%,且持续1个月以上未增长；进展：患者病灶恶化，病灶增大>20%。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.6统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x¯±s表示，采用t检验；计数资料以频数/率(%)表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床疗效比较

三联组总有效率为91.43%,高于二联组的62.86%(χ2=8.102,P=0.004),见表2。

表2二联组与三联组临床疗效比较

2.2肿瘤标志物与肝肾功能指标比较

2组治疗前血清CEA、CA19- 9、CA125、GGT、ALT、SCr水平及治疗12个疗程后血清GGT、ALT、SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个疗程后，2组血清CEA、CA19- 9、CA125水平低于治疗前，血清GGT、ALT水平及二联组血清SCr水平高于治疗前，且三联组血清CEA、CA19- 9、CA125水平低于二联组(P<0.01),见表3。

2.3存活率比较

随访6个月，三联组存活率为74.29%(26/35),高于二联组的51.43%(18/35)(χ2=3.916,P=0.048)。

2.4 KPS评分、ZPS评分比较

治疗前，2组KPS评分、ZPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个疗程后，2组KPS评分高于治疗前，ZPS评分低于治疗前，且三联组升高/降低幅度大于二联组(P<0.01),见表4。

2.5不良反应比较

三联组不良反应总发生率为8.57%,与二联组的11.43%比较，差异无统计学意义(χ2=0.159,P=0.690),见表5。

3、讨论

直肠癌是一种治疗难度高、发病率高的恶性肿瘤[8],疾病早中期确诊难度较大，多数患者在病情确诊时均已发展至晚期阶段，临床治疗多采用放化疗联合治疗，化疗虽对患者病情有一定的控制作用，可改善其生存质量，但现临床暂无统一、标准的化疗方案，且化疗药物不同，疗效也存在较大差异。

表3二联组与三联组治疗前后肿瘤标志物与肝肾功能指标比较(x¯±s)

表4二联组与三联组治疗前后KPS评分、ZPS评分比较(x¯±s,分)

表5二联组与三联组不良反应比较

奥沙利铂、氟尿嘧啶均为临床治疗晚期直肠癌的常用化疗药物。有研究表明，奥沙利铂的抗癌活性较强，可快速与人体DNA结合，使其链间与链内交联，进而抑制DNA合成和复制[9];氟尿嘧啶是临床常用的抗癌剂，该药物不仅可在体内保持较高的血药浓度，且可进一步提升抗癌活性，降低用药过程中不良反应发生风险。因此，氟尿嘧啶与奥沙利铂联用可提高晚期直肠癌的治疗效果。贝伐珠单抗是一种新型分子靶向抗肿瘤药，目前缺乏关于贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶、奥沙利铂治疗晚期直肠癌疗效的报道。本研究结果显示，三联组治疗总有效率高于二联组，表明贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌的疗效显著，与林双明等[10]研究结果一致。

贝伐珠单抗可抑制血管内皮生长因子活性，阻断血管内皮表面受体与内皮生长因子结合，控制病灶血管内皮细胞分裂，进而抑制肿瘤血管生成，同时还可退化病灶血管，进而阻断病灶组织氧供、血供，抑制病灶生长；此外，该药物还可促使化疗药物进入病灶内部，使其发挥抗肿瘤功效。有研究表明，肿瘤发生发展与机体肿瘤标志物有密切关联[11]。肿瘤标志物是评估肿瘤疾病及病情程度的主要指标，人体组织一旦发生癌变，该类指标水平则会显著升高，因此，临床可通过测定肿瘤标志物评估直肠癌严重程度及疗效。CA19- 9为高度消化道肿瘤抗原，具有特异性，在肿瘤病变中呈高表达。有研究表明，CA19- 9为评估胃癌预后及病情程度的主要因素，此指标水平异常增高，则提示病情较重，预后较差。多种恶性肿瘤患者体内CEA呈高表达，随着病灶细胞转移和分化，其水平随之升高。CEA在直肠癌诊断中具有较高敏感度。CA125则高表达于输卵管癌、肺腺癌、胃肠道腺癌等肿瘤疾病中。本研究结果显示，治疗12个疗程后，三联组血清CEA、CA19- 9、CA125水平均明显低于二联组，表明贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌可更好地控制机体肿瘤标志物水平，延缓病情进展，分析原因为贝伐珠单抗可抑制病灶进展，减少病灶新血管生成，进而控制血清肿瘤标志物，抑制病情进展。本研究结果显示，三联组6个月存活率高于二联组，且治疗12个疗程后KPS评分高于二联组，ZPS评分低于二联组，2组不良反应总发生率比较无统计学差异，表明贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌可有效提高患者的生存质量及存活率，且安全性较高，有助于改善疾病预后。

综上所述，贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌可增强疗效，可更好地控制机体肿瘤标志物水平，延缓病情进展，提高患者存活率及生存质量，且安全性较高。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。

参考文献:

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文章来源:吴烁,彭积院,李卫锋.贝伐珠单抗联合奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗晚期直肠癌的临床疗效[J].临床合理用药,2023,16(27):97-100.