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临床-CT影像组学列线图预测结直肠癌无病生存的价值

2024-08-12 95 上传者：管理员

摘要：目的:构建预测结直肠癌(colorectal cancer, CRC)患者无病生存(disease-free survival, DFS)的临床模型、影像组学模型(radscore)和基于上述两者的联合模型，比较各模型诊断效能。方法:搜集2015年01月至2019年12月间接受增强CT检查和一期根治性手术+辅助化疗的Ⅱ期和Ⅲ期CRC患者资料，DFS者212例，疾病进展(PD)者91例；样本随机分为训练组(n=217例)和验证组(n=86例)。比较临床变量组间差异并建立预测DFS的临床模型；在静脉期CT图像勾画肿瘤三维体积感兴趣区(VOI),提取的影像组学特征经降维、筛选后获得11个最优特征用于建立radscore;并构建临床+radscore联合模型。最优模型以列线图展示，并评估其校准度和临床获益；比较各模型预测DFS的效能。结果:两组间肠梗阻、术前CEA、术前CA199、差分化、T分期、淋巴结转移、脉管侵犯(LVI)、神经侵犯(PNI)、淋巴结清扫数目差异有统计学意义(均P<0.05)。临床模型、radscore、联合模型AUC分别为0.745、0.771、0.842(训练组),0.753、0.738、0.834(验证组)。联合模型显示出较高的校准度，DCA阈值范围0.12～0.90时临床有获益。联合模型AUC均大于临床模型、radscore(均P<0.05)。结论:基于临床变量和CT影像组学构建的列线图可用于预测CRC的DFS,有望成为CRC预后评估的新工具。

关键词：
X线计算机
体层摄影术
影像组学
无病生存
结直肠癌
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结直肠癌(colorectal cancer, CRC)发病率、病死率分别占全球癌症的10%、9.4%;2020年全球发病人口约190万，病死逾90万人，疾病负担居高不下[1]。CRC主要治疗手段为手术切除+辅助化疗，部分患者经治后达到无病生存(disease-free survival, DFS),对DFS的准确判断意义重大，可预防不必要的后续治疗及药物毒性。临床常根据肿瘤标记物、病理学特征和TNM分期等来预判肿瘤患者DFS和疾病进展(progression disease, PD)。CEA、病理学特征虽有助于对CRC患者DFS的判断，但这些指标诊断效能往往不足[2-3]。由于肿瘤的异质性，同一分期CRC患者的预后有时差异较大，有研究表明[4-5],Ⅱb和Ⅱc期CRC患者3年DFS和总生存率均比Ⅲa期差，出现这种“悖论”,使得TNM分期在预测DFS中应用受限。因此，开发一种更准确的工具来预测CRC患者DFS成为临床亟待解决的重要问题。

增强CT检查广泛用于CRC病情评估[6],但其在患者预后中的价值有限，临床迫切需要更加可靠的工具来预测CRC患者DFS,以便制定更精准的治疗计划。影像组学通过高通量数据挖掘实现了医学图像定量分析，可弥补医师主观判断的不足，在肿瘤异质性研究中运用广泛[7]。在预测癌症DFS方面，影像组学被视作一种性能优异的工具，在乳腺癌、胃癌、CRC的研究中均有高质量工作总结[8-10]。本研究利用CRC患者临床、增强CT资料分别构建预测DFS的临床模型、radscore和联合模型，通过模型间比对，开发一种性能优异的工具用于CRC患者DFS的预测，旨在为CRC患者的管理提供新思路。

1、资料与方法

1.1 一般资料

搜集2015年01月至2019年12月芜湖市第二人民医院CRC患者资料。纳入标准：①术前接受增强CT检查，CT检查距手术间隔时间<2周，图像质量满足研究要求；②术前未行新辅助放化疗或其他针对性治疗；③接受一期CRC根治手术+辅助化疗，临床和病理资料完整；④Ⅱ期或Ⅲ期CRC,随访时间大于36个月。排除标准：①其他恶性肿瘤病史或多发CRC;②资料不完整，随访时间小于36个月；③Ⅰ期或Ⅳ期CRC,PD时间小于6个月。按上述标准共入组CRC患者303例，男174例，女129例；年龄范围29～97岁，平均(66.41±11.71)岁；Ⅱ期CRC患者139例，Ⅲ期164例；结肠癌187例，直肠癌116例。PD定义为肿瘤复发或相关死亡，肿瘤复发51例，肿瘤相关死亡40例。样本按7∶3随机分为训练组(n=217例)和验证组(n=86例)。

1.2 增强CT检查

增强CT检查使用GE Light Speed 16排CT机或PHILIPS Brilliance 256-iCT扫描仪。患者仰卧，头先进，双臂上举，扫描前行呼吸训练，扫描范围：膈顶至肛门。预设管电压120 kV,管电流120 mA(采用自适应技术);扫描层厚5 mm, 层间距5 mm。先行平扫；注药开始30 s、70 s、180 s后分别依次启动动脉、静脉及延迟期增强扫描。增强扫描使用非离子型碘对比剂(碘浓度范围280～350 mgI/mL),用量按1.0 mL/kg体重计算。使用双筒高压注射器给药，给药速率3 mL/s, 对比剂注射完成后需注射30 mL生理盐水进行水化处理。

1.3 图像分割及提取影像组学特征

CT图像按以下步骤进行分割：①首先从工作站上将DICOM格式的静脉期CT图像导出(图1A);②使用3.6版ITK-SNAP软件对图像进行归一化预处理；③两名影像科医师(分别10年、12年工作经验)需经协商确定肿瘤边界，分别沿肿瘤边缘逐层手动勾画感兴趣区(region of interest, ROI)并保存、排序(图1B);④按照排序，每例CRC所有层面ROI自动融合生成三维体积感兴趣区(volume of interest, VOI)(图1C)。使用开源PyRadiomics软件对全肿瘤VOI进行影像组学特征提取，使用组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)进行操作者间一致性检验，ICC大于0.8的影像组学特征被保留并用于后续研究。

1.4 统计学分析

使用SPSS 23.0及Python(3.5.6)软件进行统计分析。定量资料组间比较使用独立样本t检验；定性资料组间比较使用χ2检验。多因素Logistic回归分析筛选模型的独立预测因子。提取的影像组学特征使用最小绝对收缩与选择算子算法(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)进行降维。使用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积(area under curve, AUC)评价模型诊断效能。最优模型以列线图展示，使用校准曲线分析评价其校准度，使用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评价模型临床获益情况；使用Delong检验比较AUC值间的差异。P<0.05被认定为差异有统计学意义。

图1图像分割流程图

2、结果

2.1 训练组与验证组间临床变量单因素分析

303例CRC分为训练组(n=217例)和验证组(n=86例)。两组间性别、年龄、肿瘤位置、肠梗阻、术前CEA、术前CA199、差分化、T分期、淋巴结转移、脉管侵犯(lymph-vascular invasion, LVI)、神经侵犯(perineural invasion, PNI)、淋巴结清扫数目组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

2.2 训练组DFS和PD组临床变量单因素和多因素分析

训练组DFS(n=152例)和PD(n=65例)组间肠梗阻、术前CEA、术前CA199、差分化、T分期、淋巴结转移、LVI、PNI、淋巴结清扫数目差异有统计学意义(均P<0.05)(表2)。

将DFS和PD组间有显著差异(P<0.1)的临床变量纳入多因素Logistic回归分析，得到4个独立预测因子，分别是：T分期(OR=3.175,95%CI:1.102～9.150,P=0.032),淋巴结转移(OR=2.287,95%CI:1.110～4.709,P=0.025),术前CEA(OR= 2.341,95%CI:1.106～4.955,P=0.026),LVI(OR=2.315,95%CI:1.064～5.035,P=0.034)。

2.3 影像组学特征筛选

保留的影像组学特征需先经Z-score标准化处理；再经十折交叉验证(图2A)和LASSO回归降维(图2B);筛选获得11个最优影像组学特征(包含5个一阶特征，1个3D形状特征，2个灰度级大小区域矩阵特征，1个灰度共生矩阵特征，1个灰度依赖矩阵特征和1个灰度游程矩阵特征)(图2C)。

表1训练组与验证组间临床变量单因素分析n(%)

表2训练组DFS和PD组临床变量单因素分析n(%)

2.4 模型建立与效能分析

基于T分期、淋巴结转移、术前CEA、LVI和radscore构建联合预测模型，训练组AUC为0.842、验证组为0.834(图3A);绘制列线图(图3B);列线图的校准曲线显示模型的预测值与实际发生概率具有较高的一致性(图3C); DCA阈值概率范围在 0.12～0.90时，临床有获益(图3D)。Delong检验结果显示，联合模型诊断效能在训练组和验证组均优于临床模型、radscore(均P<0.05)(表3)。

3、讨论

本研究构建并比较了临床模型、radscore和基于上述两者的联合模型预测CRC患者DFS的价值。结果表明，联合模型效能最高，AUC为0.842(训练组)、0.834(验证组);训练组和验证组中，联合模型的AUC均大于临床模型、radscore(均P<0.05)。

DFS和PD的准确预判有助于癌症患者个性化治疗和随访，文献报道[11],术前CEA升高是CRC术后复发的独立预测因子，Ⅱ期HR=5.33、P=0.007,Ⅲ期HR=10.91、P=0.001,此外，CEA升高还与CRC较高的死亡风险相关(HR=1.79;P=0.046),本研究也得出相同结论。KIM[12]等分析了216例CRC患者资料发现，T3比T4期出现DFS比例更高(88.6% vs 68.6%,P<0.001);本组资料中，DFS组T4期仅占6.6%,PD组T4期占比显著升高，达29.2%。淋巴结转移是Ⅱ期与Ⅲ期CRC的鉴别点，其与DFS和总生存率密切相关[13],本研究结果显示CRC无淋巴结转移发生DFS是伴淋巴结转移者的2.287倍，P=0.025,与既往报道相符。有证据显示，LVI与CRC更高的早期复发相关(OR=2.37,P=0.032)[14],与本研究预测DFS得出的结果类似(OR=2.315,P=0.034)。大量研究报道了CRC病理学特征在预测DFS中的价值[3,15-16],本研究结果表明：T分期、淋巴结转移、LVI三个病理学特征和术前CEA是临床模型的独立影响因子，训练组和验证组AUC分别为0.745和0.753,与LI[15]等研究结果类似。

CT影像组学提取的成像特征可用于深入分析和描述肿瘤异质性，基于影像组学衍生的预测模型已广泛用于肿瘤检测、治疗评估和预后预测[17-20]。本研究对CRC增强CT图像的形态特征和纹理特征进行了量化，使用LASSO回归从高通量影像组学特征中筛选出11个DFS特异性特征并构建radscore, 训练组和验证组AUC分别为0.771、0.738。在预测CRC患者DFS方面，YAO[21]等对静脉期肿瘤最大层面进行图像分割，radscore的C指数为0.780,外部验证组为0.678;基于影像组学、肠梗阻、T分期、N分期构建的联合模型与临床模型、TNM分期相比，表现出更高的性能。本研究与其不同之处在于对目标区域的选择，我们采用了全肿瘤VOI,笔者认为，肿瘤最大层面影像组学特征不一定能反映整个肿瘤的异质性，全肿瘤区域影像组学特征提取或可避免遗漏重要特征，LI[22]等比较了二维和三维影像组学模型预测CRC的LVI状态，结果发现三维影像组学模型具有更高的预测性能和临床应用潜力。DAI[23]等利用基线CT资料构建了Ⅰ-Ⅲ期结肠癌患者5年生存率、DFS的预测模型，AUC分别为0.766、0.744,结合临床指标的联合模型AUC分别为0.802、0.788,影像组学是联合模型的独立影响因子，与本研究得出的结论基本一致。Ⅰ期和低风险Ⅱ期CRC不推荐行辅助化疗[24],本研究为规避不同治疗方案造成不确定影响，仅纳入了根治性手术+辅助化疗的Ⅱ-Ⅲ期CRC患者，Ⅰ期、低风险Ⅱ期和Ⅳ期CRC未被纳入研究。

图2影像组学特征筛选过程

图3诊断效能分析

表3模型诊断效能分析

本研究存在的局限性：(1)作为回顾性分析，可能存在选择偏差；(2)本研究只评估了全肿瘤影像组学特征预测DFS的能力，区域淋巴结特征值得进一步研究；(3)未进行外部验证，模型的泛化能力应使用其他癌症中心的患者进一步验证；(4)只进行了3年以上的数据搜集，远期预后还需更长时间的临床随访资料。

综上，本研究开发了一种预测Ⅱ期和Ⅲ期CRC患者预后的临床-CT影像组学模型，该模型有较高的临床获益，有望用于改善CRC患者管理。

基金资助:安徽省卫健委自然科学基金项目(编号:AHWJ2022b100);

文章来源:张虎,吴树剑,徐家军,等.临床-CT影像组学列线图预测结直肠癌无病生存的价值[J].现代肿瘤医学,2024,32(18):3543-3548.