首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 基础医学论文 > 免疫学论文 > PD-1抑制剂可能导致的神经系统不良反应的相关报道分析

PD-1抑制剂可能导致的神经系统不良反应的相关报道分析

2020-06-20 772 上传者：管理员

关键词：
PD-1抑制剂
不良反应
免疫学
神经系统
加入收藏

程序性死亡受体-1(PD-1）抑制剂是免疫检查点抑制剂中的一种类型。随着ICIs研究的深入，其适应证在恶性肿瘤和其他疾病中不断扩大。近10年，ICIs在临床的广泛应用，给恶性肿瘤患者，尤其是晚期肿瘤患者带来了新的希望。然而，相当大比例的患者在治疗中也出现了免疫相关不良反应。常见的irAEs包括皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌事件等[1,2]。神经系统不良反应比较少见，已有报道的包括吉兰-巴雷综合征、可逆性后部脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠道神经病变和横贯性脊髓炎等[3,4,5,6,7]。神经系统不良反应中PD-1抑制剂导致的肌炎国内鲜有报道。本文通过对1例应用PD-1抑制剂后出现药物相关性肌炎的病例进行分析讨论，进一步探讨PD-1抑制剂可能导致的irAEs及处理方法，从而提高临床对该类不良反应的认识，保证患者安全用药。

1、病例资料

1.1一般资料

患者，男，75岁，糖尿病、高血压病史30余年，2019年1月发现肺部阴影，诊断右肺鳞癌T3N2M0Ⅲ期。由于国内说明书尚未将PD-1抑制剂（信迪利单抗注射液）治疗肺癌列入适应证中，在告知病情，签署知情同意后予单纯放疗联合信迪利单抗注射液免疫治疗，200mg/周期，21d为一周期。第一周期（5月12日）输注当日无明显诱因下出现右侧手臂近端无力，肌力Ⅲ～Ⅳ级。至第三周期（6月23日）PD-1抑制剂治疗期间患者四肢乏力逐渐加重。6月底出现右侧眼睑下垂，上肢乏力明显加重，伴吞咽困难，影响日常进食，痰多且不易咳出，两周期间体重有明显减轻，下肢活动尚可，日常可自行如厕小便等。7月11日至外院就诊，查B型钠尿肽374pg·mL-1，高敏肌钙蛋白5311pg·mL-1，肌红蛋白>3000ng·mL-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT)208U·L-1↑，天冬氨酸氨基转移酶（AST)190U·L-1↑，血肌酐（SCr)116μmol·L-1↑，乳酸脱氢酶（LDH)1655U·L-1↑，肌酸激酶（CK)1600U·L-1↑。进行苯磺酸氨氯地平片2.5mgqd降压、二甲双胍片500mgtid联合瑞格列奈片1mgtid降糖、呋塞米20mgqd联合螺内酯20mgqd利尿等治疗。考虑PD-1抑制剂导致的irAEs，予以地塞米松磷酸钠注射液5mg×10d免疫治疗，出院后改醋酸泼尼松10mgqd口服治疗。患者吞咽困难明显好转，上肢可自行上抬，恢复日常活动能力。8月2日至华山医院神经内科进一步诊断治疗。

1.2诊断及治疗

患者老年男性，既往肿瘤病史。在使用PD-1抑制剂当日即出现肌无力症状，包括四肢乏力、右侧眼睑下垂、吞咽困难等。感觉未见异常，四肢腱反射减退或消失。肌电图示轻度肌源性损害可能，实验室检查显示血清肌酸激酶升高，经过激素治疗后病情好转，考虑PD-1抑制剂相关性肌炎。入院后查乳酸脱氢酶287U·L-1↑，肌酸激酶278U·L-1↑，予以20mg甲强龙静脉滴注，并予以氨溴索化痰治疗，降压、降糖方案同前。患者症状改善不明显。8月6日起停用甲强龙，予以地塞米松10mg静脉滴注。8月13日复查乳酸脱氢酶219U·L-1，肌酸激酶81U·L-1，患者吞咽功能及四肢肌力明显好转，停用地塞米松改口服甲泼尼龙片32mg(8片）qd。出院后继续予甲泼尼龙片32mgqd，每周减量1片，门诊随访调整激素用量。出院后临床药师进行了电话随访，患者遵医嘱每周激素减量1片。出院8周后门诊随访停用激素治疗。治疗期间未出现激素相关不良反应，患者自诉肌力明显好转，可自行上下楼梯。

2、讨论

药物诱导性肌病是肌肉疾病中最常见的原因之一。包括直接肌毒性、免疫诱导的炎性肌病、间接肌损伤等[8]。炎性肌病（肌炎）是一组以骨骼肌炎性细胞浸润和肌纤维坏死为主要病理特征的异质性疾病。文献报道他汀类药物、干扰素α、肿瘤坏死因子抑制剂、青霉胺等药物可导致免疫介导的炎性肌病[9,10,11]。PD-1抑制剂导致的炎性肌病国外有个别报道[12,13]。随着PD-1抑制剂越来越多地应用于实体肿瘤的治疗，其导致的神经系统并发症逐渐被大家所认识，有文献报道其发生概率为4.2%[14]。一项单中心回顾性研究显示：347例接受PD-1抑制剂治疗的患者中，10例（2.9%）发生神经系统并发症，包括肌病2例、周围神经病4例、小脑共济失调1例、自身免疫性视网膜病变1例、眼肌麻痹1例、头痛1例，不良反应发生在使用PD-1抑制剂后的1～20个周期中，中位数为5.5个同期[15]。震颤、视力障碍、构音障碍、共济失调、麻痹、感觉异常和癫痫发作是其典型的临床症状，但也可能出现头痛、头晕、乏力、嗜睡等不典型临床表现。PD-1抑制剂导致的神经系统不良反应中，神经肌肉方面较多见。包括颅神经或周围神经病变、多发性神经元病、重症肌无力、横纹肌溶解、炎性肌病或坏死性肌病[12,13,16,17]。一项对85例应用PD-1抑制剂患者发生神经肌肉毒性不良反应的回顾性分析显示，46例患者单独应用纳武利尤单抗（nivolumab),37例患者单独应用帕博利珠单抗（pembrolizumab),2例患者同时使用这两种药物。发生的不良反应中，27%为重症肌无力、23%为神经病变、34%为肌病、16%为合并诊断。67例（79%）患者的神经肌肉症状得到部分改善或完全恢复，29例（34%）患者在随访中死亡[18]。

PD-1抑制剂导致神经系统毒性的机制尚不完全明确。可能与药物诱导自身免疫激活，产生抗药物抗体有关。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，抑制细胞的激活，防止自身免疫疾病的发生。PD-1抑制剂对PD-1通路的阻断作用不仅提高了效应T细胞的活性，也增强了自然杀伤细胞的活性，间接或直接作用于PD-1阳性的B细胞，促进抗体的产生；另外PD-1抑制剂蛋白质降解后产生表位，这些表位被免疫系统识别为异源性后诱导产生抗药物抗体。患者遗传背景、疾病类型、给药途径、给药频率、疗程长短、药物生产和贮存等因素均可能诱发药物免疫原性，促进抗药物抗体的产生[19]。

传统化疗药为细胞毒药物，常见不良反应包括：消化系统反应、骨髓抑制、脱发及肝肾功能损伤等。而PD-1抑制剂等ICIs类药物的不良反应较独特，主要是对自身组织产生免疫损伤，一般而言，治疗中度或重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗，并使用糖皮质激素进行免疫抑制。美国临床肿瘤学会（ASCO）提出了对irAEs的一般分级和处理方法，见表1。

表1irAEs分级和处理方法

持续使用PD-1抑制剂治疗，irAEs可能在治疗开始后较晚发生，也可能在治疗结束后发生。本文报道的患者在治疗当日即出现了乏力症状，后逐渐加重，irAEs分级为2～3级，予停药并给予糖皮质激素冲击治疗，10d后患者症状明显缓解，改为口服激素治疗，并逐渐减量至症状完全消失。有文献报道，在纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的患者中有5%～10%出现3～4级irAEs[20,21]，神经系统不良事件如重症肌无力引起的呼吸困难常常危及生命。及时的诊断和适当的治疗对于降低患者不良反应的发生率和改善预后是必不可少的。ASCO总结了ICIs导致7类神经系统疾病的分级和处理方法，见表2。

表2神经系统irAEs分级和处理方法

3、总结和展望

PD-1抑制剂已经被我国批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗，但时间尚短，临床治疗经验和不良反应发现、处理经验有限。PD-1抑制剂导致的神经系统尤其是神经肌肉系统的不良反应发生率低但死亡率高，因此对于该类不良反应的早期识别至关重要。除了临床的症状和体征，一些实验室检查如血清肌酸激酶、肌红蛋白等如发现轻度升高，需要密切随访。如本例报道，该患者除了无力的症状和体征外，肌酸激酶、乳酸脱氢酶等有明显的升高，停药并经过治疗后恢复正常水平。在使用PD-1抑制剂的早期还可进行肌电图和重复电刺激检测，获取肌肉或接头或神经损害的证据，一旦发现异常应尽早介入。主要治疗方案包括全身应用糖皮质激素和静脉注射用免疫球蛋白，对于高级别（3～4级）不良反应永久停药。

除了临床症状体征和实验室检查，目前人们正在研究将免疫学生物标志物作为评估irAEs风险的一种方法和早期识别irAEs的辅助手段。有研究发现在接受易普利单抗治疗的黑素瘤患者中，IL-17浓度高的患者更容易发生结肠炎，一些患者的结肠炎症状与IL-17升高还存在时间关系[22]。随着研究的深入，有望找到可靠的免疫学生物标志物评估和早期识别使用PD-1抑制剂发生的不良反应。

在临床工作中，临床药师作为药物不良反应的监护者和合理用药的护航员，要善于发现和总结药物使用中发生的不良反应、避免严重不良反应的发生。对已经发生的不良反应，协助医师和护士采取相应措施最大限度地减轻药物给患者带来的损害，避免再次因药物而遭受痛苦甚至死亡。

参考文献:

[19]闫晨霞,张然,王乃栩.抗PD-1/PD-L1单抗的免疫相关不良反应[J].华西药学杂志,2018,33(3):333-336.

谈仪炯,林洁,许蒙,刘珏.PD-1抑制剂导致神经系统不良反应的报道及相关分析[J].中南药学,2020,18(06):1085-1088.