全世界约有5 000万阿尔茨海默病(AD)患者，2021年AD调查报告显示，2000～2019年AD患者死亡人数增加了145%以上[1,2]。因此，深入解析AD的诱导因素，将为延缓或降低该病的发病率及死亡率提供有效途径。大量研究证实，生物学因素、环境因素及遗传因素等均可作为AD的诱发因素[3,4]。且随着不断深入研究，首次在人体证实神经炎症是AD发病机制上游不可或缺的关键环节[5]。因此，阐明神经炎症在AD中的发生及分子调控机制，对确立AD治疗途径具有重要意义。

中枢神经系统(CNS)内的炎症反应主要由感染、缺血和毒素积累等损伤诱导小胶质细胞激活而释放一系列炎症介质而引起。在AD中，神经炎症可能会加剧β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和Tau蛋白的异常磷酸化，从而进一步增强神经炎症和错误折叠蛋白质的积累，进入恶性循环的模式[6]。外周免疫事件和CNS的相互作用也可诱导AD的发生和发展。许多类型的免疫细胞，包含来自外周血的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞，可能参与AD的发病机制[7]。此外，遗传研究表明免疫炎症相关的AD风险基因，如载脂蛋白(Apo)E、髓样细胞表达触发受体(TREM)2、分化簇(CD)33和4次跨膜蛋白亚型(MS4)A等与AD的发病机制密切相关[8,9]。从免疫炎症角度探索AD发病因素、有效治疗手段具有重要意义。本文通过阐述神经炎症密切相关的炎性小体和补体蛋白、外周免疫炎症及免疫炎症相关的AD风险基因在AD中所起的作用，将有助于揭示神经退行性疾病的复杂网络。

1、神经炎症与AD

1.1炎症小体

炎症小体是由胞质内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物，在AD患者的炎症反应及相关过程中起重要作用。已知在CNS中鉴定出的炎症小体主要包括NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NLRP)3、NLRP1、NLRC4和黑色素瘤缺乏因子(AIM)2炎症小体，其中NLRP3和NLRP1炎性小体可在AD患者的单核细胞中被激活，且与非AD大脑相比，AD大脑中的NLRP1免疫阳性神经元增加了25～30倍[10,11]。

1.1.1 NLRP3炎性小体与AD

NLRP3炎症小体是人类先天免疫中重要的模式识别受体，它的激活在AD的发病机制中起关键作用。作为模式识别受体，NLRP3可在病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关的分子模式(DAMP)的刺激下被活化，具体到AD可以发现NLRP3主要被原纤维状Aβ聚集体及较低分子量的Aβ寡聚体和原纤维激活[12]。当它被激活后，可以通过两种方式促进AD的发生。一方面，NLRP3炎症小体通过调节白细胞介素(IL)-1β,产生导致神经元退化的神经毒素[13]。另一方面，它可以减少小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，从而增加Aβ沉积来促进AD发生发展[12]。具体地，激活细胞内NLRP3炎性体可诱导小胶质细胞M1表型激活并导致Aβ沉积，并增加AD小鼠模型的认知障碍[12]。相比之下，在NLRP3炎性小体特定功能障碍的小胶质细胞中，这些细胞偏向于M2表型，从而减少细胞外Aβ沉积，保护神经细胞免受突触功能障碍，并减轻大脑中的认知能力下降[14,15]。此外，最新研究发现，NLRP3炎症小体的激活也能促进Tau蛋白的病理形成，有利于AD的发生[16]。但需要指出的是，NLRP3炎性体的激活并不总是有害的，至少在AD早期，一些组织细胞中NLRP3炎性体的激活可能有助于减少损伤，或者这种炎性体的激活可能对生物体具有保护作用[17]。

1.1.2其他炎症小体与AD

NLRP1与NLRP3同样作为NLR家族成员，除诱导神经炎症外，在AD神经元死亡过程中也发挥了重要作用。在Aβ处理的大鼠皮层神经元中，通过激活半胱天冬酶(caspase)-1及后续IL-1β的分泌可以观察到NLRP1依赖性的神经毒性。进一步研究发现，在人类神经系统中NLRP1炎性小体诱导caspase-1激活，后续激活caspase-6,从而导致轴突变性和神经元死亡[11]。caspase-6是一种调节细胞程序性死亡、炎症和其他生物功能的酶家族，与AD等神经系统疾病有关[18]。在Leblanc等[19]研究中观察到无神经斑块和纤维缠结的caspase-6转基因小鼠在CA1区诱导神经元变性和年龄依赖性记忆障碍，这一现象表明仅消除AD病理而不消除caspase-6可能不足以阻止AD进展。通过共同阻断caspase-1介导的神经炎症和caspase-6活性，使神经元中的NLRP1炎性小体有望成为具有潜力的治疗靶点。

AIM2是一种胞质先天免疫受体，可感知DAMP并招募凋亡相关微粒蛋白(CARD,ASC)和caspase-1,是脑炎症发生和神经元细胞焦亡的分子平台。对比NLR家族成员发现，AIM2传感器在神经元中表达最为突出，若将合成双链DNA添加到培养的神经元中，IL-1β会以AIM2依赖的方式分泌，对AIM2-/-小鼠进行行为学测试发现其活动减少并出现记忆下降[20]。同样AIM2缺失对5xFAD小鼠的空间记忆或细胞因子表达具有不利影响[21]。但在另一项研究中，AIM2缺失促进了APP/PS1小鼠的神经可塑性和空间记忆[22]。进一步研究发现，影响其表型出现差异的因素可能是干扰素(IFN),而具体的影响AD的机制还需进一步探索[23]。

NLRC4炎症小体(IPAP)在脑中主要参与神经炎症反应，并通过影响记忆而发挥作用。研究发现，散发性AD患者死后脑组织中IPAF和凋亡相关微粒蛋白(ASC)的表达水平升高，用棕榈酸酯处理星形胶质细胞后，IPAF表达被抑制并伴随IL-1β分泌减少，以此培养基孵育的原代神经元可观察到Aβ42的减少[24]。同样在另一项研究中发现，AD大鼠模型被注射链脲佐菌素(STZ)后会显著损害其学习和记忆功能，检测脑组织后发现NLRC4炎症小体、ASC和IL-1β的表达水平显著增加，同时观察到caspase-1、IL-1β和p-Tau蛋白阳性细胞的数量显著增加，这些与NLRC4相关联的证据为AD所伴发的神经炎症及记忆障碍提供了依据[25]。因此，针对NLRC4炎症小体的策略可能有利于AD的治疗。

1.2补体系统

脑中补体大多源于神经胶质细胞，在经活化后可介导免疫与炎症反应，主要用于促进损伤和感染后的病原体和有害宿主物质的吞噬清除[26]。在神经炎症的发生过程中，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活是神经退行性疾病中常见的现象。近年研究表明，补体C1q主要在小胶质细胞表达，而C1s、C1r、C3和C4在星形胶质细胞和小胶质细胞均有表达[27]。据报道[28],在去世后的AD患者皮层和海马等病理区域，C1q、C3和C4表达显著增加。在AD Tau病小鼠模型中，C3aR的基因敲除抑制了神经胶质细胞激活，降低了促炎细胞因子如IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-1β的水平，抑制了神经炎症进而改变了AD病理特征[29]。基因敲除C1q或使用C1q阻滞剂，亦可抑制AD模型小鼠的神经炎症。此外，C1q和C3被认为是AD中突触丢失的调节因子。在AD的Aβ和Tau小鼠模型中，C1q和C3基因的敲除显著改善突触丢失和认知功能障碍[29]。因此，补体成分与AD病理损害具有高度相关性，但如何通过干预补体信号调节机体炎症水平及突触可塑性等以改善AD的病理特征还需要进一步的工作研究，但这可能是治疗AD的潜在途径之一。

在AD的发病和进展中，补体系统具有致病和保护的双重作用，这可能与Aβ在不同的神经病理损伤时间和程度中发挥的作用不同有关。补体系统介导的神经精神系统损害是Aβ细胞毒性作用机制中的重要环节之一。研究显示，在AD的Aβ小鼠模型中，若将C1q注射到Aβ小鼠的海马和皮质中可加剧Aβ沉积[30]。此外，Aβ可直接与小胶质细胞表面的受体(如晚期糖基化终产物受体和清道夫受体等)特异性结合而活化小胶质细胞，进而分泌多种促炎性细胞因子诱导神经炎症发生[26]。然而，更有研究强调了C1q和C3在AD中的神经保护作用。C1q可以降低Aβ寡聚体和纤维体诱导的初级皮质神经元死亡，hAPP小鼠给予C3抑制剂及J20小鼠C3基因敲除均可显著增强Aβ沉积及降低神经元数目[31]。因此，补体激活的有害影响可能发生在AD的后期阶段，通过补体诱导的神经炎症反应加剧神经毒性。相反，补体激活若发生在疾病早期，可能通过补体C1q和C3b清除Aβ以改善AD病理特征。通过上述研究，我们发现选择补体系统治疗AD过程中，应仔细考虑补体系统介导的中枢神经系统保护和毒性作用的平衡。

2、外周免疫炎症反应与AD

外周免疫系统与中枢神经系统交互影响，对于正常认知功能的维持有重要作用。外周炎症是引起神经炎症的重要因素，其可通过多种途径促进炎症因子及白细胞进入脑内触发中枢神经系统炎症反应。睡眠障碍、过度饮食(高胆固醇、高脂肪、高糖)、麻醉/手术、慢性高氨血症、外周细菌内毒素脂多糖(LPS)等均可诱导外周炎症反应导致认知功能障碍[32,33,34,35,36]。最新研究发现，运动可以使血液中簇集素水平升高，促进大脑内皮细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)8表达从而降低机体炎症反应，增强记忆力[37]。这些现象表明外周炎症反应严重影响了中枢神经系统功能。在外周免疫炎症反应中，许多类型的免疫细胞，包括先天性和适应性免疫，包含来自外周血的单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和T细胞等在AD的病理改变中发挥着重要作用[38,39,40,41]。外周巨噬细胞能量代谢障碍可诱发机体炎症，导致老年个体认知功能障碍[42]。此外，炎症标志物，如TNF-α、IL-8、壳多糖酶3样蛋白1和C反应蛋白已被报道为炎症中的重要信号分子，对痴呆症患者的大脑或外周产生影响[43,44,45]。最新发现血浆中的IL-12/IFN-γ轴还可预测认知功能未受损老年人的认知轨迹，证实了外周免疫炎症反应是AD发生的早期事件[46]。

外周免疫细胞及炎症标志物在AD中所产生的变化证明了二者之间的相关性，但具体AD外周与中枢免疫炎症反应如何建立联系还在进一步研究中。已知外周与脑联系的桥梁主要有已下三部分：经血脑屏障进入血液循环、扩散进入到脑脊液循环以及脑-胶质淋巴途径。部分研究证实血脑屏障可在各种危险因素，如衰老、缺血性或缺氧性脑损伤、神经炎症、小胶质细胞激活和携带ApoE基因等的刺激下被神经胶质细胞调节改变其通透性，使免疫细胞可以进入大脑[47];脑脊液(CSF)中的CNS衍生抗原在硬脑膜窦周围积聚，被局部抗原呈递细胞捕获，并呈递给巡逻的T细胞发挥免疫监视作用[48];脑膜淋巴管的消融(或功能受损)会引起脑淀粉样变的快速出现，进而引起有害的小胶质细胞激活及血管修复和白细胞迁移机制的异常发生[49]。这些过程意味着外周的免疫炎症反应可通过破坏脑屏障的完整性而使脑内发生病理改变。因此，寻找AD相关的诱导免疫炎症反应的关键因素或将成为调节脑屏障完整性的新突破口。

3、免疫炎症相关AD风险基因

近十年来，全基因组测序及关联研究发现一系列神经炎症和AD相关的遗传风险因素。经典的淀粉样蛋白前体基因(APP)、早老蛋白基因(PSEN)1、PSEN2等基因常染色体显性突变可导致AD,一般在中年已表现出相关症状，属于早发型，在AD病人中仅为1%～2%。然而，大多数AD病例是晚发型的，也具有较高的遗传倾向(60%～80%)。这些遗传风险因素中涉及小胶质细胞功能和炎症的基因如ApoE、TREM2、CD33、MS4A、SORL1、CR1及ABCA7等。

3.1 ApoE

ApoE蛋白是一类参与脂质代谢调控的糖蛋白，在大脑中，其主要由星形胶质细胞表达(生理情况),但当暴露于Aβ斑块的小胶质细胞(病理情况)时可被高度上调。编码基因ApoE有三个主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。研究发现，ApoE是迟发型AD的主要风险因子，其中ApoE2对AD有保护作用，ApoE4显著增强AD发病风险。携带ApoE4基因的小鼠大脑中出现了大量神经损伤和死亡，特别是与记忆功能相关的海马和内皮层区域萎缩明显，而未携带ApoE4基因的小鼠大脑几乎没有损伤。同时发现，ApoE4转基因小鼠大脑中一旦开始累积Tau蛋白，其免疫相关细胞就会引发强烈的炎症反应，从而杀死神经元[50]。

ApoE4导致Aβ纤维、Tau蛋白缠结和突触损伤。研究发现，在小胶质细胞缺失的小鼠模型中，Aβ表达水平持续减少，提示小胶质细胞可能是ApoE相关的淀粉斑块的重要来源[51]。此外，P301S Tau小鼠插入ApoE4基因后，海马区Tau蛋白磷酸化水平显著增加，发生脑萎缩和神经炎症的概率明显高于P301S/E2和P301S/E3小鼠，将ApoE基因敲除后这些变化得到很大改善[50]。最新研究表明，选择性清除星形胶质细胞ApoE4可以防止Tau介导的神经退行性病变，并减少小胶质细胞的突触吞噬作用[52]。ApoE4插入加剧了源于AD患者的诱导多能干细胞分化出大脑类器官的突触丢失。因此，针对ApoE4靶向性的AD治疗可能防止进一步的神经退化，但精准的治疗策略及是否会带来其他副作用都需要进一步研究。

3.2髓样细胞表达触发受体2

在中枢神经系统，TREM2是小胶质细胞的单程跨膜受体，介导对磷脂、ApoE、Aβ蛋白和其他刺激的反应，在小胶质细胞相关的神经退行性疾病中发挥着重要作用。研究显示，TREM2依赖的疾病相关小胶质细胞表型(DAM)活化在延迟Aβ诱导的tau蛋白病理性增殖发挥重要作用[53],如果缺失TREM2,小胶质细胞就无法有效结合并清除Aβ[54]。此外，在TREM2表达增高的AD小鼠(5xFAD)可观察到小胶质细胞对Aβ蛋白吞噬活性的增强，并有效阻断AD的进展，甚至还能够恢复小鼠机体的认知功能[55]。最新研究也表明，TREM2在人小胶质细胞中参与细胞存活和吞噬(如对Aβ蛋白、ApoE、和突触小体的吞噬)等方面的功能，进而影响AD发生发展[56]。此外，TREM2基因以R47H突变最受关注，其增加AD发病风险的让步比(OR=5.05),堪比ApoE4风险因子。研究表明，携带内源性TREM2基因中的R47H变异的大鼠中枢神经系统及脑脊液中TNF-α及其他促炎因子分泌显著增加，促进谷氨酸能传递并抑制持久性的突触可塑性[57]。因此，维持TREM2的正常状态也有望成为治疗AD的有效手段。

3.3免疫炎症相关的其他AD风险基因

根据全基因组关联研究发现，除上述基因外，还有许多AD风险基因参与了炎症反应并通过影响小胶质细胞功能及参与APP加工发挥作用。如Sortilin相关受体(SORL)1是APP的一种选择性蛋白质受体，在人类中的表达比在小鼠小胶质细胞中高20倍，研究发现SORLA与Aβ蛋白的表达量直线相关，通过将Aβ重定向到神经元中的溶酶体而降低了Aβ的产生[58,59];ABCA7是ATP-结合盒(ABC)转运基因超家族中的一员，虽然ABCA7功能的丧失如何增加AD的风险仍不清楚，但在小鼠中，它可以通过调控小胶质细胞的吞噬功能来改变AD的病理过程，促使Aβ沉积[60];AD风险位点Spi-1原癌基因编码转录因子Pu.1,它调节许多小胶质细胞基因来产生炎症反应[61]。总之，AD的遗传学为以Aβ产生、聚集和清除为中心的主要途径提供了强有力的证据，并且也强烈暗示AD中小胶质细胞对淀粉样斑块的反应，提示了炎症在AD中的作用。小胶质细胞炎症反应及由其产生的病理改变若是由患者的遗传风险特征决定的话，通过基因鉴定即可在很大程度上改善一些患者脑内病理，但考虑到AD中小胶质细胞的两面性，药物的开发还需要全面的考虑[62]。

综上，中枢和外周的炎症在AD中都起着至关重要的作用，控制神经炎症或将成为治疗AD等神经退行性疾病的一种有效手段。免疫系统异常所导致的神经炎症也许是AD的关键诱因，且与AD相关的基因都与免疫系统有着强烈的遗传学联系。然而，仍然无法彻底了解神经炎症是如何引发AD的。目前大多研究还是聚焦于已经出现的病理标志物如堆积的Aβ及Tau蛋白诱导大脑中胶质细胞的炎症反应，而近来研究表明不良的外界因素(例如病毒侵入、细菌感染)将促使Aβ及Tau蛋白的形成，免疫系统可能通过防御措施调动辅助细胞消灭Aβ及Tau蛋白[63]。因此，如何有效抑制免疫系统触发的慢性神经发炎可能是改善脑部神经损伤的新希望。

大脑免疫系统激活进而诱发慢性神经炎症的原因很多，包括暴露组学研究相关内容如全身感染、中年肥胖、牙周炎及缺乏锻炼、压力大的生活方式等及直接因素如风险基因的突变、脑损伤等都可能导致神经系统的慢性炎症，进而促进AD的发生发展。目前，世界上尚无十分有效的药物治疗AD,面对AD最好的办法还是预防大于治疗。因此，人们迈入中老年后，尽可能维持低水平的脑部神经炎症是更合理的防御措施，如健康的食物、规律且充足的睡眠、定期的运动、压力的缓解等良好的生活习惯，都可以提高自身免疫力、预防AD发生。当然，研究者们还会坚持不懈的开展治疗AD的新药研发，神经炎症相关的药物研发以及免疫疗法的使用或将成为未来AD治疗的研究重点。

基金资助:国家自然科学基金项目(81874351,81903880);北京市医院管理中心“青苗”计划专项(QML20200811);北京市医院管理中心“登峰”计划专项(DFL20190803);首都科技领军人才培养工程(Z191100006119017);首都医科大学宣武医院“汇智”人才工程学者计划-培育计划(2019-2022年);

文章来源:郝晋萍,胡朝英,郜丹等.免疫炎症反应在阿尔茨海默病中研究进展[J].中国老年学杂志,2024,44(03):739-744.