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免疫调控及靶向治疗在动脉粥样硬化斑块炎症反应中的研究进展

2024-04-25 9 上传者：管理员

摘要：脑卒中有很高的发病率、致残率、病死率。早期识别颈动脉粥样硬化斑块并进行干预可以预防脑卒中的发生。研究表明，动脉粥样硬化斑块与免疫介导的炎症反应密切相关，且靶向炎症治疗有望成为治疗动脉粥样硬化斑块的新手段。本文系统性回顾了不同细胞的免疫调控机制在动脉粥样硬化斑块炎症反应中的作用，以及潜在的靶向炎症治疗药物，以期为动脉粥样硬化相关疾病的临床治疗提供参考。

关键词：
免疫调控
动脉粥样硬化斑块
炎症反应
脑卒中
靶向治疗
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脑卒中是全球第二大致残及死亡原因[1],我国脑卒中患病率为2.022%,其中急性缺血性卒中占82.6%[2],早期为高危人群制定有效的卒中预防策略十分重要。动脉粥样硬化(AS)是一种不断进行血管重塑的慢性炎症疾病，斑块的破裂、侵蚀或血栓形成均会促发急性缺血事件，尽早识别颈动脉粥样硬化斑块并对其进行干预可以有效预防脑卒中的发生。多种免疫细胞及炎症因子在AS斑块的发生发展中发挥着重要作用。研究[3]发现，通过调控不同免疫细胞的抗炎及促炎作用可以有效控制AS的进展。本文结合最新的研究，就AS斑块中不同细胞炎症反应的免疫调控机制以及相关的靶向治疗进行总结，以期能用于指导临床。

1、动脉粥样硬化斑块炎症反应的免疫调控机制

1.1巨噬细胞的免疫调控机制

巨噬细胞是AS斑块中主要的免疫细胞，炎症刺激时巨噬细胞通过单核细胞的分化和组织定居巨噬细胞的增殖，在斑块内聚集并分泌不同的抗炎或促炎因子来影响AS进程。巨噬细胞在不同因素调控下可以极化成不同亚型，其中M1型、M2型是最常见的。

M1型是促炎型巨噬细胞，活化后可释放大量炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)等促进AS。Toll样受体(TLR)是巨噬细胞极化的关键受体，研究发现环GMP-AMP合成酶(cGAS)[4]、组蛋白去乙酰化酶9(HDAC9)[5]均可作用于TLR使巨噬细胞向M1型极化并释放大量炎症因子促进斑块的发展。核转录因子κB(NF-κB)信号转导通路是介导炎症反应的重要通路之一，沉默信息调节因子1(SIRT1)[6]和连接蛋白43(Cx43)[7]可以通过诱导NF-κB信号转导通路使巨噬细胞向M1型极化，促进斑块生长。以上研究均为开发针对M1型巨噬细胞的靶向抗炎药物治疗AS提供了依据。

M2型是抗炎型巨噬细胞，能同时分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子和IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)、正五聚蛋白三(PTX3)等抗炎因子，但其主要作用是减少炎症反应、抑制AS。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)具有很强的抗炎特性，在人类AS病变中与M2型巨噬细胞标志物的表达呈正相关。油酰乙醇酰胺(OEA)与PPAR结合可以促进M2型巨噬细胞极化，增加胶原含量并减少坏死核心大小，使斑块更稳定[8]。M2型巨噬细胞极化还受氧化三甲胺(TMAO)、趋化因子受体23(chemr23)调控。研究[9,10]发现，降低TMAO、chemr23的表达可以增加M2型巨噬细胞的比例，限制斑块的形成和发展，但具体机制尚不明确。

1.2 T细胞的免疫调控机制

AS斑块内CD4+T细胞是适应性免疫的关键调节因子，不仅可以分泌细胞因子，还可以调控其他免疫细胞的反应，发挥抗炎或促炎作用。CD4+T细胞包括效应T细胞(Th细胞)和调节T细胞(Treg),其中Th17细胞、Treg在AS中尤为重要。

Th17细胞能分泌多种IL,包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-25、IL-26等，对AS起促进作用。同时Th17细胞分化也受IL调控，在炎症背景下NF-κB途径被激活，使IL-23R[11]、IL-6[12]大量分泌，促进Th17细胞分化，诱导AS进展。此外，在受体相互作用蛋白2(RIP2)缺陷的小鼠中，T细胞优先向致病性Th17细胞极化，使IL-17a产生增加，导致AS发生，提示RIP2有望成为AS的治疗靶点[13]。

Treg约占AS斑块中T细胞的1%～5%,释放IL-10和TGF-β,对AS起保护作用。Treg最主要的调控因子是叉头蛋白P3(Foxp3),其决定了Treg的稳定性，是Treg在AS病变过程中发挥作用所必须的。吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)可以通过IDO-犬尿氨酸(Kyn)-芳香烃受体(AHR)轴诱导Foxp3表达，使Treg扩增，减轻AS[14]。CC趋化因子1 (CCL1)是一种白细胞趋化因子，与其受体CCR8结合可在炎症反应中发挥重要作用，破坏小鼠CCL1-CCR8轴会减少Treg,促进AS[15]。IL-35可以通过三条调控途径抑制斑块内Treg功能：(1)促进Treg迁移；(2)抑制AKT-mTOR信号；(3)促进T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)及程序性死亡配体1(PD-1)信号表达，最终导致AS发生[16]。

Treg/Th17失衡已被认为是早期诊断AS的潜在指标，多种因素调控Treg/Th17平衡而影响AS。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)作为一种持续的炎症分子，可以增高维甲酸相关孤儿核受体(RORC)表达并降低Foxp3表达，同时促进Th17细胞分化和诱导Treg凋亡，加速AS进程[17]。研究[18,19]发现，IL-12p35、IL-27可以增加Treg数量并且减少Th17细胞数量，使外周血和斑块中促炎因子表达降低、抑炎因子表达增加，减慢AS斑块形成。此外，信号转导与转录激活因子(STAT)3、STAT5也参与调控Th17细胞和Treg之间的平衡，影响AS进程。以上研究均表明多种因素可调控Th17、Treg,且Treg/Th17在一定条件下可以相互转化，进一步阐明其机制将为调节Th17、Treg稳态以延缓及改善AS提供新的方向。

1.3 B细胞的免疫调控机制

在动脉粥样硬化斑块中仅发现少量B细胞，但其分泌的抗体及细胞因子也参与了炎症反应。B细胞主要分为3个亚型：B1细胞、B2细胞、调节性B细胞(Breg)。

T细胞在B细胞的调控中发挥重要作用。B1细胞以不依赖T细胞的方式分泌IgM抗体对AS起保护作用；而B2细胞则需要滤泡辅助性T细胞(TFH)激活后才能转化为分泌IgG、IgE抗体的浆细胞发挥促进AS的作用；Breg受滤泡调节性T细胞(TFR)调控，能分泌IL-10、TGF-β或影响其他细胞免疫功能抑制AS进展。

除T细胞外，B细胞的免疫调控还受其他因素的影响。心肌营养素-1(CT-1)是IL-6家族细胞因子的一员。研究[20]发现CT-1缺陷小鼠血浆中抗炎免疫细胞群(B1细胞、Breg)和保护性IgM抗体增多，可以降低斑块的面积并提高斑块的稳定性。肠道微生物可以通过TLR信号通路增强脾脏中B2细胞功能，并募集和激活异位B2细胞，增加IgG分泌使AS加速发展[21]。近期Mohanta等[22]提出了神经免疫-动脉轴的概念，他们发现交感神经的传入、传出纤维可与斑块的B细胞、T细胞相互作用，抑制交感神经活动使斑块附近B细胞、T细胞浸润降低以及斑块体积减小，可作为AS斑块靶向治疗的新方向。目前，关于B细胞在AS炎症反应中的调控机制研究相对较少，B细胞与AS炎症反应之间的关系有待进一步深入研究。

2、动脉粥样硬化斑块炎症反应的靶向治疗

2.1针对炎症因子的靶向治疗

2.1.1广泛的抗炎治疗

秋水仙碱通过抑制泡沫细胞、NLRP3炎症小体、IL-1β和IL-18等促炎因子的分泌而发挥抗AS和稳定斑块的作用[23]。近期研究[24]发现，大剂量的甲氨蝶呤可以靶向激活miRNA-181b的表达，抑制TNF-α,从而发挥抗炎作用，减轻AS。多酚化合物、植物乳酸杆菌可以抑制NF-κB信号转导通路，从而减少AS病程中促炎细胞因子、黏附分子表达，有望成为AS的预防和治疗药物[25,26]。PCSK9抑制剂是一种新型降脂药，对AS抗炎作用机制尚不明确，可能与减少巨噬细胞和炎症因子数量有关，起稳定斑块的作用[27]。

2.1.2 IL抑制剂

卡纳单抗(canakinumab)是一种针对IL-1β的靶向单克隆抗体，CANTOS试验证明[28]使用卡纳单抗能降低超敏C反应蛋白(hs-CRP)含量，并且使卒中、心肌梗死、心血管死亡的发生率降低26%。重组人IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)可使小鼠血清三酰甘油、IL-1β和IL-6降低，以剂量依赖的方式降低基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达，并且减少小鼠内脏脂肪中CD68+巨噬细胞、单核细胞趋化蛋白-1数量，使斑块体积缩小[29],未来还需要更多试验证明其在AS中的疗效。IL-6已经成为导致AS的关键炎症因子，泽韦奇单抗(Ziltivekimab)是一种新型IL-6抑制剂，前期实验[30]证明泽韦奇单抗能以剂量依赖的方式降低hs-CRP水平。近期ZEUS试验以心肌梗死、脑卒中和心血管死亡作为主要终点展开，将为IL-6抑制剂在心脑血管疾病中的应用提供强有力的支持。

上述研究均表明针对炎症因子的靶向治疗在AS中有广泛的应用前景。由于炎症因子种类较多，仍需进一步研究以充分了解其在AS发展中的确切机制。

2.2针对免疫调控的靶向治疗

2.2.1巨噬细胞调控的靶向治疗

多种药物通过调控M1型巨噬细胞影响AS。利伐沙班可以抑制FXa诱导的蛋白酶激活受体2(PAR2)/AKT/缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)信号通路，减少M1型巨噬细胞数量，使斑块面积缩小[31]。Corilagin可以阻止TLR4-NF-κB或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路激活，抑制巨噬细胞向M1型极化，减少斑块面积和脂质蓄积[32]。金盏花可以上调Krüppel样转录因子(KLF2)的表达来抑制糖酵解介导的M1型巨噬细胞极化，减轻AS[33]。

巨噬细胞由M1型向M2型转化成为了靶向治疗的新方向。Zhao等[34]在小鼠实验中发现山奈酚可以使M1型巨噬细胞向M2型复极化，显著降低关键促炎细胞因子水平，有良好的抗AS表现。此外，研究[35]发现他汀类药物可以使巨噬细胞向M2型极化并且促进吞噬效率从而发挥抗AS的作用。调控巨噬细胞表型作为一种靶向治疗AS的新概念具有强大的吸引力，但今后应用于临床仍需进一步明确巨噬细胞不同表型在AS发展中的作用。

2.2.2 T细胞调控的靶向治疗

靶向扩增Treg在治疗AS方面表现出了巨大潜力，骨化三醇、雷帕霉素、β-胡萝卜素[36]、小剂量补充IL-2[37]均有利于AS斑块中Treg扩增，可以缩小斑块体积。研究[38,39]发现，药物还可通过调控Th17/Treg平衡影响AS斑块，成为靶向治疗的新方向。吡格列酮通过诱导蛋白磷酸化、降低IL-17、增加Foxp3而调节Th17/Treg平衡，使AS斑块趋于稳定[39]。安宫牛黄丸[40]、丹皮酚[41]可以选择性地上调Treg数量，下调Th17细胞数量，改善Treg/Th17平衡，使促炎因子水平下降，抗炎因子水平上升，可作为抗AS的潜在治疗药物。总之，通过对Th17细胞、Treg进行免疫调控干预，可以抑制炎症反应，为治疗AS提供更多可行方案。

以上药物均通过调控不同免疫细胞的抗炎及促炎功能影响AS进程，同时一些免疫检查点抑制剂和靶向T细胞共刺激疗法用于治疗AS的动物试验也在进行中，这些药物的有效性及安全性仍需大量研究证实。

3、小结

综上所述，细胞受到不同刺激的影响，在AS发展的过程中发挥着促炎及抗炎作用。M1型巨噬细胞、Th17细胞、B2细胞促进炎症反应，从而加速斑块发展；与之相反，M2型巨噬细胞、Treg、B1细胞、Breg则抑制炎症反应，对斑块消退有一定作用。细胞的炎症反应作为影响AS的主要因素受到越来越多的关注，但维持机体正常所需的抗炎细胞和促炎细胞之间的平衡关系尚不明确，进一步了解其调控机制并确定新的治疗靶点是今后研究的重点。此外，在研究治AS免疫相关药物的同时，还应将药物对全身的不良影响考虑在内。未来有待更多的动物研究以及临床研究来提高对AS中炎症反应的致病机制及相关靶向治疗的认识，以降低脑卒中的发病率，改善预后。

作者贡献说明马洁负责文章构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据收集、整理、分析并起草文章；刘毅负责对文章的知识性内容作批判性审阅，对文章整体监督管理；欧金鹏和董夷宸负责修订及支持性贡献

文章来源:马洁,刘毅,欧金鹏,等.免疫调控及靶向治疗在动脉粥样硬化斑块炎症反应中的研究进展[J].临床神经病学杂志,2024,37(02):157-160.