心脏黏液瘤是最常见的心脏原发性良性肿瘤，占全部良性肿瘤的50%～85%[1]。栓塞是心脏黏液瘤的主要并发症，发生率为20%～50%,其中脑栓塞约占全部栓塞事件的50%[2]。心脏黏液瘤通常被认为是心源性栓塞的重要原因，也是青年缺血性脑卒中的重要病因[3,4,5,6,7]。由于其临床表现不典型，如非特异性心脏梗阻症状、栓塞和全身系统症状，青年脑卒中患者的心脏黏液瘤诊断通常难以实现[8]。此外，心脏黏液瘤患者脑栓塞的危险因素仍有待进一步明确[9,10,11],其中一些导致栓塞的重要问题，包括肿瘤大小[1,10,12]和性别[9,11],作为栓塞的独立危险因素仍然存在争议。因此，本项单中心队列研究旨在探讨心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的临床特征和危险因素，以期为该病的早期识别和诊断提供更充分的证据。

1、对象与方法

1.1 对象

回顾性收集2010年1月至2020年12月就诊于首都医科大学附属北京安贞医院的心脏黏液瘤患者408例。通过超声心动图检查初步诊断心脏黏液瘤，或随后通过病理学检查确诊。所有患者均使用EPIQ7c超声成像系统(美国Philips Ultrasound公司，探头：S5-1或X5-1,1.0～5.0 MHz)。图像循环(≥3 s)以3种不同的增益设置进行数字存储(-10,0,+10 dB),选择最佳图像用于随后使用TomTec软件(美国GE Healthcare公司)进行离线分析。缺血性脑卒中的临床和CT或磁共振成像(MRI)诊断由2名经验丰富的神经病学专家证实。短暂性脑缺血发作、脑CT或MRI显示的无症状缺血性病变、无卒中的脑血管瘤或其他心脏肿瘤引起的脑卒中患者均排除在本研究之外。本研究已通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(2023157X)。

1.2 临床数据提取

全部408例心脏黏液瘤患者按照是否合并缺血性脑卒中，分为黏液瘤相关缺血性脑卒中组和非脑卒中组。收集第1次入院时电子病历信息，包括人口统计学资料、病史、临床症状、脑部和心脏的CT或MRI成像、超声心动图和心电图、手术报告、药物使用和病理结果等。超声心动图数据中黏液瘤高活动度是指经胸或经食管超声心动图上黏液瘤肿块的高度移动性现象[5]。此外，我们选择30 mm作为黏液瘤大小的阈值，因为既往研究表明，在黏液瘤合并缺血性脑卒中的患者中，肿瘤直径<30 mm的情况更常见[13]。日常生活活动能力量表(ADL)的独立性通过改良Barthel指数(mBI)进行测量，该指数由10个日常活动项目组成，可使用0～100分进行评价，分数越高表示生活自理能力越强[14]。早期神经系统恶化(END)定义为缺血性脑卒中发病72 h内美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分增加≥2分。改良Rankin量表(mRS)[15]评分：用于评估脑卒中后90 d的神经功能缺损状况，根据严重程度分为0～1分、2～3分、4～5分，分数越低神经功能越好。

1.3 统计学分析

使用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素及多因素Logistic回归分析评估心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者选择

共408例连续确诊心脏黏液瘤患者入选，其中60例最初被诊断为缺血性脑血管病，348例经组织病理学检查证实为无脑卒中的心脏黏液瘤患者。60例缺血性脑血管病患者中，1例被诊断为短暂性脑缺血发作，11例为其他病理机制导致的缺血性脑血管病，其中10例是由动脉粥样硬化引起，1例是由心房颤动引起的心源性脑栓塞。排除后的48例患者中，46例缺血性脑卒中经过组织病理学检查证实由心脏黏液瘤导致，2例缺血性脑卒中经心脏彩色多普勒超声高度怀疑由心脏黏液瘤导致。最终，在排除了12例不符合入选标准的患者后，396例患者被纳入研究并进行进一步分析。

2.2 临床特征

2.2.1 心脏黏液瘤的临床表现

黏液瘤最直接、最常见的临床表现是对心脏压迫导致的心脏梗阻症状，占61.4%(243/396),其中胸闷最为常见(184例，占46.5%),其次是呼吸困难(116例，占29.3%)、心悸(51例，占12.9%)、胸痛(43例，占10.9%)、咳嗽(15例，占3.8%),还有一部分患者是以晕厥(12例，占3.0%)起病。黏液瘤的第二大临床表现是黏液瘤组织或其表面的血栓脱落，导致全身各个系统栓塞，占14.1%(56/396),其中脑栓塞(48例，占12.1%)最为常见，其次是冠状动脉栓塞(5例，占1.3%),之后是肢体栓塞(4例，占1.0%),最后是肺栓塞和内脏栓塞(均为2例，占0.5%)。黏液瘤的第三大临床表现是系统症状，占6.6%(26/396),包括乏力(18例，占4.5%)、发热(7例，占1.8%)、体质量下降(5例，占1.3%)。另外，尚有27.3%(108/396)的患者无任何症状，仅在常规体检，或因其他疾病检查过程中发现。

2.2.2 心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的临床特征

本研究所有心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者都存在神经功能缺损的表现，在大多数患者(56.3%,27/48)中，缺血性脑血管病是心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的首发和唯一的表现(如偏瘫、失语、感觉减退、构音障碍、共济失调、意识障碍等)。而31.3%(15/48)的患者合并心脏梗阻症状(如呼吸困难、心悸、胸痛、胸闷、咳嗽、晕厥等)。4.2%(2/48)的患者合并全身系统性症状(如发热、乏力、体质量下降)。还有10.4%(5/48)的患者伴有身体其他部位的栓塞，其中包括2例肢体栓塞(右手指栓塞和双足栓塞各1例),1例视网膜动脉栓塞，1例冠状动脉栓塞，1例肺栓塞。2例(4.2%)患者表现出缺血性脑卒中后的继发性部分出血性转化，1例局限于皮层，另外1例为蛛网膜下腔出血，经治疗后好转，未恶化。48例黏液瘤相关脑卒中患者中，42例(87.5%)为初发脑卒中，6例(12.5%)为复发性脑卒中。

在脑卒中急性阶段，大部分心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者(64.6%,31/48)神经功能缺损程度表现为轻中度，NIHSS评分为3(1,10)分。在黏液瘤相关脑卒中的急性期，仅有2例(4.2%)患者经历了END。

应用mBI评分对2组患者90 d生活自理能力进行评估，虽然心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中组和非脑卒中组均属于轻度功能障碍，但心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中组mBI评分明显低于非脑卒中组[(84±17)分比(96±8)分，P<0.001]。心脏黏液瘤相关脑卒中患者90 d的神经功能恢复状况，按照mRS严重程度评分，0～1分、2～3分和4～5分患者占比分别为70.8%(34/48)、22.9%(11/48)和6.3%(3/48)。

2.3 心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者危险因素分析

单因素Logistic回归分析结果显示，女性、高脂血症、冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)、肿瘤宽度<30 mm、肿瘤高活动度、肿瘤表面血栓形成、血小板计数、血红蛋白、B型脑钠肽(BNP)水平为心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的危险因素(均P<0.05)。见表1。多因素Logistic回归分析结果显示，肿瘤宽度<30 mm(比值比=2.509,95%置信区间：1.168～6.724,P=0.042)、肿瘤高活动度(比值比=2.332,95%置信区间：1.497～5.745,P=0.006)、肿瘤表面血栓形成(比值比=1.760,95%置信区间：1.011～3.525,P=0.046)和BNP水平较低(比值比=0.994,95%置信区间：0.987～0.999,P=0.048)均为心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的独立危险因素。

表1 心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中危险因素的单因素Logistic回归分析结果

3、讨论

虽然心脏黏液瘤是最常见的心脏良性肿瘤，但由于心脏肿瘤本身的发病率非常低，因此仍属于罕见病。然而，由于其导致的各种并发症危害严重，致残致死率高，因此心脏黏液瘤的早期诊治和并发症的防控一直备受关注。心脏黏液瘤导致的栓塞事件，尤其是缺血性脑卒中，是最常见且危害严重、预后差的并发症，也是导致青年心源性脑卒中的重要栓子来源[4]。由于相对较低的发病率[6],既往针对黏液瘤相关缺血性脑卒中的研究大部分为个案报道，汇总分析或少量小样本的单中心队列研究，且研究的部分结论尚不一致，仍存在争议。本研究是一项探索心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中临床特点、危险因素的队列研究，以期为心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的防治提供更充分、确凿的证据。

心脏黏液瘤的临床表现不典型，既往报道主要表现为三大症状，心脏梗阻、系统栓塞和全身症状[9],本研究结果与之一致，其中心脏梗阻症状最为常见，其次是系统栓塞症状，而全身症状相对最少见，部分患者没有任何症状，仅在体检或诊治其他疾病的过程中偶然发现，既往报道占比高达37.5%[7],本研究中亦有27.3%无症状者，因此提倡中青年人群要坚持常规体检，并在体检基本项目中添加心脏彩色多普勒超声检查。

栓塞事件是黏液瘤最常见的并发症，其中一半患者为脑栓塞，多表现为急性缺血性脑卒中[2]。本研究中所有入组的心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者均表现有神经功能缺损症状，以缺血性脑血管病作为首发和唯一临床表现的比例高达56.3%(27/48)。除了神经系统症状外，部分心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者往往合并其他症状[16]。本研究中，31.3%(15/48)的患者合并心脏梗阻症状，4.2%(2/48)的患者合并全身系统症状。另外，心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者合并身体其他部位栓塞的风险也非常高[17],本研究中高达10.4%(5/48)。而且，心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者再发的风险也明显高于一般脑卒中患者[18],既往研究发现，即使在使用抗栓治疗的黏液瘤患者中，缺血性脑卒中的复发率仍高达23%[19],本研究为12.5%(6/48),以上这些临床表现，与传统机制导致的缺血性脑卒中有着显著差别，可帮助临床医生进行病因鉴别。

在脑卒中急性期，64.6%(31/48)的患者完成了NIHSS评分，中位数为3分，说明大部分心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者急性期神经功能缺损程度表现为轻中度，与既往报道[7,19]一致。同时，绝大部分患者在脑卒中急性期的神经功能也都是稳定的，仅有2例(4.2%)患者经历了END。脑卒中早期神经功能恢复状况大部分也表现良好，90 d的mRS评分中，70.8%的患者无明显后遗症状。在90 d生活自理能力评分中，无论是脑卒中还是非脑卒中患者大部分都属于轻度功能障碍，但脑卒中患者评分明显减低，生活自理能力较非脑卒中患者差。

既往研究认为，心脏黏液瘤发病年龄主要在40～70岁，女性多见，男女患者比例为1∶(2～3)[9],而心脏黏液瘤相关脑卒中亦主要累及30～60岁的女性[6,19]。但本研究与既往报道不同，在心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中危险因素的单因素Logistic回归分析中，发现女性是脑卒中的保护因素，虽然在多因素Logistic回归中未达到差异有统计学意义，仍需要进一步研究，也依然提示我们，男性黏液瘤患者可能脑卒中的风险更高，需加以关注，做好预防工作。

既往针对黏液瘤类型、大小、形态、位置、活动度等与栓塞事件的相关性，研究结论不一[12,20],但有关肿瘤的活动度和形态学与心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的密切关系，各研究都报道了其预后价值。本研究也发现，肿瘤高活动度和肿瘤表面血栓形成是心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的独立危险因素。然而，到目前为止，尚未就肿瘤大小达成共识[7,10,12],各研究间分歧较大。既往研究主要是以肿瘤直径作为肿瘤大小的指标。本研究中，我们采用了两个不同的参数(即肿瘤长度和肿瘤宽度),以二维肿瘤大小测量方法来预测心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的风险。本研究发现肿瘤宽度<30 mm, 而不是肿瘤长度，与心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中风险增加相关。本研究发现值得关注，因为既往曾有研究报道，肿瘤的体积小、肿瘤高活动度与脑栓塞发生相关[10],体积较小的肿瘤，由于占据心脏的空间小，因此有更大的可活动空间，可能会增加肿瘤碎片脱落和表面血栓形成的风险，而栓子来源很可能就是肿瘤碎片或肿瘤表面血栓脱落[5]。

此外，在心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中患者中观察到血小板计数和血红蛋白水平升高，既往研究表明血小板计数或血红蛋白水平与脑卒中发生之间存在关系[11]。然而，Liu等[20]研究表明，血小板计数、白细胞和血红蛋白水平与黏液瘤患者的栓塞无关。而本研究多因素Logistic回归分析中也排除了血小板计数和血红蛋白水平升高与脑卒中的相关性，因此血小板计数和血红蛋白水平与心脏黏液瘤所致脑卒中的关系仍不明确，需进一步研究证实。

BNP水平降低在黏液瘤相关脑卒中中的作用尚不清楚。一项荟萃分析显示心功能较好者(NYHA心功能分级Ⅰ/Ⅱ级)的栓塞风险明显高于心功能较差者(NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级)[20],即心功能状况较好的患者栓塞风险可能更高。基于这一发现的合理解释是，大多数栓塞患者在急性栓塞事件后被诊断黏液瘤，肿瘤梗阻症状相对较少；另外，栓塞患者肿瘤宽度更窄，体积更小，对心脏造成的梗阻也相对更轻。因此，心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中组整体心功能要优于非脑卒中组。事实上，本研究多因素Logistic回归分析结果显示BNP水平较低为心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中的独立危险因素，BNP是一种众所周知的心脏损伤和功能障碍的标志物，这与NYHA心功能分级良好增加栓塞风险的报道异曲同工。此外，更窄的肿瘤宽度(<30 mm)与黏液瘤相关脑卒中风险增加的相关性进一步支持了我们的观点。这表明BNP有望作为区分心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中和非脑卒中的生物标志物。

总之，心脏黏液瘤临床表现多样，需仔细甄别。心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中急性期大部分表现为轻度或中度神经功能缺损，神经功能相对稳定，早期神经功能恢复良好。狭窄的肿瘤宽度、高活动度的肿瘤、肿瘤表面血栓形成和较低的BNP水平是心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中发生的潜在危险因素。本研究有助于临床识别有脑卒中高风险的黏液瘤患者。但今后仍需要进行较长随访时间的前瞻性随机对照研究以验证本研究结果。

参考文献:

[3]符君明,贾敏,李金兰,等.左心房黏液瘤致多发脑栓塞1例报道并文献复习[J].卒中与神经疾病,2023,30(5):520-524.

[13]曹贵方,毕齐,曹莉,等.青年心脏黏液瘤患者并发卒中临床特点分析[J].中华内科杂志,2017,56(4):263-267.

[16]贾立群,杨玲.心脏黏液瘤的研究和诊疗进展[J].癌症,2021,40(3):91-96.

基金资助:首都卫生发展科研专项(首发2022-2-20610);首都卫生发展全科医学与社区卫生科研专项(首发2023-2Y-011)~~;

文章来源:乔曼丽,马立萍,李昆宇,等.心脏黏液瘤相关缺血性脑卒中临床特点和危险因素的单中心队列研究[J].中国医药,2024,19(04):500-504.