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肠道菌群介导脑卒中后功能修复研究进展

2024-04-26 145 上传者：管理员

摘要：脑卒中是成人因病致残的主要病因。随着脑卒中诊疗技术的进步，卒中患者的死亡率大幅下降，然而其发病率不断增加，脑卒中幸存患者发展为慢性神经功能障碍越来越多。目前临床并没有明确促进脑卒中后功能修复的药物。多项研究表明，肠道菌群通过调控神经活性分子和免疫细胞功能可增强神经网络可塑性和减轻神经炎症，进而改善脑卒中患者预后。本文通过综述既往相关研究，阐述脑卒中后肠道菌群对神经网络可塑性和神经炎症的作用机制以及对脑卒中后功能恢复的影响，探究其改善脑卒中后神经功能障碍的临床价值和可行性。

关键词：
成人残疾
神经可塑性
神经炎症
肠道菌群
脑卒中
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脑卒中是全世界第二大常见的死亡原因，也是导致成人残疾的主要原因，其中缺血性脑卒中占87%[1]。随着全球老龄化的发展，其发病率也在逐年递增。目前治疗旨在尽快恢复脑灌注血流，以保存缺血半暗带，临床上的主要治疗方式包括静脉注射组织型纤溶酶原激活剂和血管内介入治疗，有效降低了患者的死亡率[2]。然而，尽管获得了及时的再灌注治疗，仍有超过50%的患者功能预后较差。此外，由于治疗时间窗的限制，大多数患者无法得到及时救治，遗留不同程度的运动、认知和情绪等功能障碍，目前临床尚缺乏促进卒中后功能修复的药物，脑卒中患者功能恢复程度仍难达到理想水平。

卒中后功能障碍的恢复依赖于大脑的神经网络可塑性，即受损伤的大脑通过重组脑组织结构、功能或神经元之间的连接来改变神经活动，从而修复或代偿受损的功能[3]。神经网络可塑性的核心是神经发生、轴突萌发、轴突再生和突触可塑性。另一方面，神经炎症是免疫系统对由脑缺血刺激引起的炎症反应的激活，涉及免疫细胞、血管和分子介质，通过促进血-脑屏障破坏、水肿形成和神经元死亡而加剧继发性损伤，从而阻碍功能恢复[4]。因此，增强神经网络可塑性和减轻神经炎症在卒中后功能恢复中起关键作用。

肠道菌群是指定植于哺乳动物肠道内的一个庞大而复杂的共生菌落，可影响人类CNS和肠神经系统的发育和成熟[5]。肠道与大脑之间存在着通过肠道菌群介导的双向交流，被称为“脑-肠轴”。卒中后，肠道菌群的多样性、丰度和代谢产物水平发生动态改变。许多动物实验和临床研究[6,7]证明肠道菌群及其代谢产物，特别是短链脂肪酸(SCFAs),可通过调节GABA、脑源性神经营养因子(BDNF)、小胶质细胞和适应性免疫细胞，从而增强神经网络可塑性和减轻神经炎症促进功能修复，改善患者预后。本文就肠道菌群调节脑卒中后功能修复做一综述，旨在为改善脑卒中预后提供肠道菌群这一治疗思路。

1、肠道菌群调控卒中后的神经网络可塑性

1.1肠道菌群通过调节GABA影响卒中后神经网络可塑性

在CNS中，GABA作为一种重要的抑制性神经递质，广泛而均匀地分布于GABA能突触中，维持突触的稳定性。卒中后在梗死周围区可发现神经元去极化与神经胶质功能受损，导致神经网络功能损伤，同时伴随着树突棘和GABA能突触的减少，引起一系列功能障碍[8]。体内、体外研究[9]显示，GABA可通过调控受损神经元长时程增强的机制，抑制谷氨酸介导的兴奋性神经毒性，促进卒中后功能恢复，这证明GABA能神经传递在卒中恢复中起关键作用，其强度与GABA受体的丰度、类型和功能直接相关。

GABA是由谷氨酸脱羧酶和激活形式的维生素B6将谷氨酸脱羧转化而成。有报道[10]显示，许多肠道菌株都能产生谷氨酸，主要包括乳酸菌、双歧杆菌和脆弱拟杆菌等。动物实验[11]中，无菌小鼠大脑中参与GABA和谷氨酸合成的谷氨酰胺水平较低，而服用益生菌后大脑中GABA/谷氨酸比值明显升高。Janik等[12]应用益生菌鼠李糖乳杆菌增加了包括GABA在内的多种中枢神经代谢物的水平，并影响了大脑不同区域GABA受体的表达水平。此外，饮食诱导肠道菌群组成改变也能影响GABA能信号的传导。Olson等[13]发现，生酮饮食可以通过改变肠道菌群组成，主要为艾克曼菌和放线棒菌的富集，介导小鼠体内GABA和谷氨酸水平的增高和海马GABA/谷氨酸比值上调，引起兴奋/抑制平衡和特定神经回路中神经传递的改变，发挥神经保护作用。Lin等[14]证实β-羟基丁酸盐可通过调控GABA转运体1(GAT-1)影响GABA能信号传导从而导致梗死周围区神经网络兴奋性增强和phasic GABA抑制，改善运动皮质和皮质脊髓束结构和功能的可塑性，促进卒中后运动功能恢复。以上研究表明，肠道菌群可调控GABA及其受体水平和GABA能信号传导，产生GABA的益生菌和相关饮食可被用作辅助卒中功能修复治疗的新策略。

1.2肠道菌群通过调节BDNF影响卒中后神经网络可塑性

BDNF是脑内含量最丰富的神经营养因子，BDNF及其受体广泛分布于神经系统，通过与酪氨酸受体激酶B (TrkB)的结合而发挥作用。BDNF与TrkB结合后激活胞内区域，引起TrkB自身磷酸化作用增强，调节抑制性和兴奋性神经传递，增加突触可塑性及神经发生[15,16]。在脑缺血动物模型[16]中观察到，BDNF可减少神经元细胞死亡和缺血核心部位体积，通过使用遗传学手段在体内过度表达或外源性应用BDNF可改善卒中后的功能障碍。其中机制可能与脑卒中后BDNF基因甲基化水平和Val66Met基因多态性改变有关。既往研究[17]表明，DNA甲基化水平调控BDNF基因的表达，高甲基化状态与BDNF基因低表达密切相关。Kim等[17]通过对286例卒中患者的研究发现，BDNF启动子区域的高甲基化水平与较差的远期(1年)运动功能及认知功能预后独立相关，表明BDNF的表观遗传修饰可能是卒中后功能恢复的预后生物标志物。

越来越多的证据表明肠道菌群可调节BDNF。Philip等[18]证实，与对照组小鼠相比，无菌小鼠大脑皮质和海马中BDNF及N-甲基-D-天冬氨酸受体2α亚基的表达量均明显降低。此外，Arentsen等[19]的研究结果显示，与无特定病原体小鼠相比，无菌小鼠大脑前额皮质多个亚区域中突触可塑性相关基因的mRNA表达量明显降低，伴随这些变化的是下丘脑、杏仁核等区域中的BDNF的mRNA表达也明显降低。另一项研究[20]发现，给应激小鼠补充益生菌后，下丘脑和海马BDNF的表达水平恢复正常。此外，一些天然植物成分及其衍生物，如沙棘多糖和人参皂苷Rd,可通过改变肠道菌群的组成和丰度，靶向BDNF-TrkB通路改善突触可塑性，促进运动和情绪功能障碍的恢复。在遗传表观学方面，肠道菌群可通过组蛋白修饰调节BDNF水平。丁酸盐作为一种公认的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可导致小鼠海马BDNF水平升高，改善认知功能障碍[21]。这些研究强调了BDNF在卒中后的调节机制，即通过表观遗传修饰和肠道菌群改变来改善神经功能修复。

2、肠道菌群调节卒中后的神经炎症

2.1肠道菌群通过调节小胶质细胞影响卒中后神经炎症

小胶质细胞是常驻于大脑的免疫细胞，可通过持续监测和感知微环境变化对各种不同刺激做出快速反应[22]。卒中后大脑释放损伤信号，小胶质细胞迅速被激活和极化，分化为M1亚型，引发炎症级联反应，进而分泌多种炎性细胞因子和趋化因子破坏血-脑屏障，并最终导致神经元死亡。另一方面，小胶质细胞可被诱导成具有神经保护特性的M2亚型，分泌抗炎因子，促进组织再生和修复。因此，在卒中后靶向调节小胶质细胞M1/M2表型开关被认为是治疗卒中的潜在治疗途径。研究[23]表明，肠道微生物群在调节小胶质细胞表型中具有关键作用。Enry等[23]发现，在缺乏肠道菌群的情况下，小胶质细胞表现出不成熟的转录组特征和形态变化，并且可以通过补充SCFAs来挽救。这种关键的调节作用在出生前就已存在。母体微生物组的长期缺失在产前阶段可诱导小胶质细胞转录组和染色质可及性的改变，表现出与炎症和防御反应相关的基因下调[24]。

脑卒中后，肠道菌群主要通过内源性芳烃受体(AHR)配体和SCFAs参与小胶质细胞的激活发挥脑保护作用[25]。肠道菌群通过将色氨酸的分解代谢转化为一系列色氨酸代谢物，形成AHR配体。色氨酸代谢物作用于小胶质细胞AHR,可调节神经炎症环境下小胶质细胞的激活。核因子κB(NF-κB)是炎症通路中诱导M1小胶质细胞活化和极化的关键分子，而AHR能抑制小胶质细胞中的NF-κB信号通路[26]。Sadler等[27]研究表明，在脑缺血动物模型中，补充SCFAs可显著改善受累肢体运动功能的恢复，其机制与调节小胶质细胞功能有关，表现为降低小鼠大脑小胶质细胞总数，并使其呈现分支增多、球形减少的低激活状态。

2.2肠道菌群通过调节适应性免疫细胞影响卒中后神经炎症

脑卒中后，大量T细胞浸润脑组织。研究[28,29]发现，卒中后CD4+T、CD8+T细胞数量显著升高，与更差的功能预后相关。CD4+T细胞是肠道重要的适应性免疫应答反应细胞，CD4+T细胞活化后可分化成不同的T细胞亚型，包括1型辅助T细胞(Th1)、17型辅助T细胞(Th17)和调节性T细胞(Treg)等。

目前研究[4,30]表明，Th1细胞、Th17细胞和Treg细胞作为脑-肠轴免疫通路的组成部分，在缺血再灌注损伤中发挥重要作用。脑卒中后，肠道菌群失调引起肠道强烈的炎症反应，导致派尔氏淋巴结(PPs)中Th1和Th17细胞极化，分泌促炎因子IFN-γ和IL-17,并开始向脑组织迁移。其中，卒中急性期浸润大脑的T细胞约有四分之一来自肠道。侵袭大脑的肠道T细胞在脑组织中分泌促炎因子，进一步增加脑卒中后脑梗死体积，导致神经功能恶化。此外，肠道菌群失调还可以影响肠道树突状细胞的分化，减少分泌抗炎细胞因子IL-10的Treg细胞数量，改变Treg细胞和Th17细胞之间的平衡。既往研究[31]证实，Treg/Th17平衡对卒中预后有显著影响，卒中后Th17/Treg比值在脑卒中后5 d内呈升高趋势，且与脑组织损伤程度呈正相关。

肠道菌群可直接作用于相应受体而调控初始CD4+T的增殖和分化[32]。例如，分节丝状细菌可以影响脑卒中后CD4+T向Treg细胞分化，缺乏分节丝状细菌的小鼠无法有效扩增Treg细胞，最终导致梗死面积增大。另外，肠道菌群也可通过细胞因子和能量代谢途径间接影响Th17/Treg免疫细胞平衡。Lee等[33]通过在老年动物卒中模型小鼠中脑内移植年轻小鼠肠道菌群发现，SCFAs可介导IL-17+γδT细胞显著减少，Treg细胞增加，减轻炎症反应并促进老年动物卒中后的功能恢复。此外，研究[34]发现丙酸盐可增强外周新生Treg细胞的生成，同时减少Th1和Th17细胞，消除或限制宿主肠道菌群的多样性会导致Th17/Treg细胞比例改变和表型不成熟，从而导致免疫反应受损。这些结果提示肠道菌群及其代谢产物可通过调节适应性免疫细胞影响卒中后神经炎症，从而影响卒中后功能恢复。

3、脑卒中后调控肠道菌群的价值

肠道微生物群与人类生物学的整合表明，操纵肠道菌群可能是改变人类健康的有力手段[7]。研究人员分别用抗生素和粪菌移植的方法验证了调控肠道菌群能够影响脑梗死的体积和卒中后的神经炎症反应。此外，卒中引起的肠道菌群失调也会改变一些机体必需的生物活性代谢物。其中一些代谢物，如SCFAs、胆汁酸和吲哚-3-丙酸等，有助于改善卒中后功能恢复，在未来可能成为一种新的治疗手段。

饮食是肠道菌群组成和功能的重要驱动因素。一项为期17周的随机前瞻性研究[35]中，高纤维饮食增加了微生物编码的糖降解碳水化合物活性酶，增加了SCFA的产生；高发酵食物饮食稳定地增加了微生物群的多样性，在减少炎症标志物和调节免疫反应方面具有显著影响。Silva de Carvalho等[36]通过在卒中后立即使用适度的蛋白质限制饮食，可以诱导持续的神经系统恢复，并伴随着梗死周围脑组织的长期神经保护，微血管密度增加，抗氧化反应增强，神经炎症减少，病变远端锥体束可塑性增加。因此，以调节肠道菌群为目标的饮食可以增强、引入或消除特定的功能或分类群，这可能是实现卒中后精准医疗的有力途径。

4、总结和展望

综上所述，肠道菌群可通过调控神经可塑性和神经炎症，改善卒中患者的功能障碍。随着测序技术和生物信息学的发展，肠道菌群的临床应用前景广阔。但作为一种新的治疗方向，肠道菌群仍存在一定的局限性。例如：(1)各项临床研究样本量均不大；(2)目前仍缺乏长期研究证据；(3)脑卒中患者的病变部位和运动障碍严重程度等个体间变异性可能会影响肠道菌群的效果，在临床应用中需注意结合患者的病情选择个性化的治疗方案。因此，未来还需要更多大样本、前瞻性、随机临床试验来为肠道菌群对脑卒中的临床应用提供更多循证医学证据。

作者贡献说明李颖提出综述设想并进行编写；王一芳对文章内容进行补充；林瑜辉对论文做出了第一次指导；吴晋对文章进行了客观审校，确认了文章的科学性

文章来源:李颖,王一芳,林瑜辉,等.肠道菌群介导脑卒中后功能修复的研究进展[J].临床神经病学杂志,2024,37(02):149-152.