近几年,肝脏MRI技术有了突飞猛进的发展,尤其在对肿瘤诊断及功能学方面的进步十分突出,使越来越多的疾病得以早期诊断[1,2]。肝胆特异性MRI对比剂在此方面凸显的作用犹为突出。与常规细胞外MR对比剂(非特异性对比剂)相比,肝胆特异性MRI对比剂的优势在于,肝胆期的MRI可提供更多病变的细节,用以病变的定性分析,同时也可提供肝细胞功能的相关信息,对肝功能的评价提供可能[3]。

Gadobenate dimeglumin(Gd-BOPTA; MultiHance,莫迪斯; Bracco Imaging, Milan, Italy)和Gadoxetic acid disodium (Gd-EOB-DTPA; Primovist,普美显; Schering, Berlin, Germany)是最常规使用的两种肝胆特异性MRI对比剂,主要应用于筛查肝内局灶性病变并诊断其良恶性。两种对比剂都可被肝细胞摄取并排泄入胆道系统[4],因此,被认为可以一定程度的评价肝功能。近几年,随着相关MR技术的发展及序列的开发与应用,使用肝胆特异性MRI对比剂行增强MR已经成为一种新的评价肝功能的方法[5]。MR的肝脏功能评价可以在多种肝脏相关疾病的诊断方面提供更多信息,而这些功能都是由注射肝胆特异性MRI对比剂后所获的肝胆特异期所展现出来的。对肝胆特异期图像所显示出的信号强度的改变进行评价对于诊断弥漫性和部分性肝功能不全非常重要。此外,在进行部分肝切除术之前,利用肝胆特异性MRI对比剂增强MR对肝功能进行术前的评价是可行且十分必要的,这对于预防术后肝衰竭、提高患者生存率有重要的积极作用[6]。

1、肝胆特异性MRI对比剂评价肝功能的原理

Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA最初起细胞外对比剂的作用,然后两者都被肝细胞摄取并排入胆道系统[7]。其机制为:两者通过位于肝细胞膜表面的特异性受体,有机阴离子转运多肽(OATP)进入肝细胞,然后通过位于肝细胞膜胆管侧的另一特异性受体,多药耐药蛋白(MRP)排泻入胆道系统。进入肝细胞及排入胆道系统的Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA会产生T1缩短效应,产生的效果为在含有有功能肝细胞的肝实质及胆管系统在T1加权图像上显示出明显的高信号[8,9]。因此,降低或延迟的肝实质增强以及胆道系统可能与肝功能障碍或肝衰竭有关。虽然GD-BOPTA的相对胆汁排泄率低于Gd-EOB-DTPA(5% vs 50%),但有学者研究表明,在静脉注射两种对比剂后,在肝胆特异期T1加权图像上观察到在肝实质的增强程度上两者是一致[10]。且Sara Lewis等学者发现在使用Gd-BOPTA或Gd-EOB-DTPA后获得的T1-MRC图像具有同等的图像质量。所以认为,Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA在肝功能评价上有可以达到同等的效果。

2、肝胆特异性MRI对比剂在肝功能评价中的具体方法及进展

2.1测量肝胆特异期时肝实质增强程度以评价肝功能

在2004年,Ryeom等学者在动物研究中证明了Gd-EOB-DTPA增强MRI和ICG清除试验之间有显着相关性。Tajima等学者在人体上证实了Ryeom等人的研究结果。他们得出的结论是,在肝胆期图像上肝实质的信号强度程度反映了肝功能。他们指出,可以通过Gd-EOB-DTPA增强MRI检查来预测整个或者部分肝功能储备情况[11]。这就为后来利用画感兴趣区测量信号强度评价肝功能奠定基础。

Xinya Zhao等学者研究证明,在Gd-BOPTA增强MRI肝胆特异期时,利用肝实质的相对增强值可以将Child-Pugh A级患者更准确的与其他等级的患者中区分出来[12]。Davide Ippolito等学者证明了Gd-EOB-DTPA增强MRI肝实质与竖脊肌信号强度比值可以有效地对不同Child Pugh分级和MELD评分的患者准确的分级与评价[13]。Simon Matoori等学者研究表明,总胆红素(P=0.001)、血清白蛋白(P=0.016)和患者年龄(P=0.018)与Gd-EOB-DTPA增强MRI相肝实质相对增强值独立相关。杨逸铭等学者比较了Gd-EOB-DTPA增强MRI肝实质相对增强值与Child-Pugh分级及各项血液学生化指标之间的关系,证明了肝实质相对增强值与Child-Pugh分级及各项血液学生化指标有相关性(P<0.0.5)[14]。综上所述,肝胆特异性MRI对比剂肝实质的相对增强值可作为一种评价肝功能的可靠的影像学方法。

2.2通过肝胆特异性对比剂增强MRI胆管成像的效果以评价肝功能

Shi-Ting Feng等学者通过比较Gd-EOB-DTPA增强MRI胆管成像效果与MELD评分及Child-Pugh分级相比较,得出结论随着肝功能的受损程度的加重,胆管成像效果相应降低,即Gd-EOB-DTPA增强MRI胆管成像可受肝功能的影响而改变,进而认为,Gd-EOB-DTPA增强MRI胆管成像可以一定程度的评价肝功能[15]。

肝胆特异性对比剂增强MRI从常规检查至肝胆特异期这一站式检查中,可同时显示肝脏形态学特征及功能学特征,与此同时,肝功能相关的MRI相对于其他肝功能评价方法的另一个优势是,对比剂的胆道排泄能够清晰的显示胆道系统的解剖形态及特征[16,17]因此,我们也可以在肝胆特异期的T1加权图像上获得功能性MR胆管造影(fMRC)图像,用以显示相关胆道系统的解剖和功能情况[16]。

2. 3 T1 mapping序列在评价肝硬化及肝纤维化中的应用

随着磁共振技术的发展和新序列的开发,T1 mapping序列也逐渐应用于肝功能及肝纤维化程度的评价中。与简单的测量信号强度相比,T1 mapping反映的是真实的T1值,不受设备本身的影响[18,19]。Jeong Hee Yooh等学者研究表明在Gd-EOB-DTPA增强MR所得的T1 mapping值与ICG清除试验评价的肝功能有相关性,证实T1 mapping可以作为一种定量评价肝功能的影像学方法。Ji Eun Kim等学者验证了T1 mapping值评价肝功能的诊断效能,并证实T1 mapping值可以预测肝功能不全和代偿失调[18]。Jinning Li等学者应用T1 mapping评价肝纤维化的临床分级,证实了Gd-EOB-DTPA增强MRI在肝胆特异期肝实质的T1 mapping值是一个可以确定肝纤维化严重程度的有效方法[19]。综上所述,T1 mapping值并不是基于感兴趣区的信号强度的简单测量,而是真实的T1值,且由于不受其它因素的影响,我们认为T1 mapping值也许是一个更准确的评价功能的方法。

3、肝胆特异性MRI对比剂在具体疾病中的应用

3.1慢性肝病

Child-Pugh分级已广泛用于评价患有慢性肝病患者的肝功能。据报道,在肝硬化肝细胞肝癌患者中,Child-Pugh A级患者因肝功能受损较轻,肝功能储备较足,术后患者恢复较快且发生术后相关并发症的概率较低,是行手术切除的良好候选者[20]。肝胆特异性对比剂增强MRI越来越成为肝脏及胆管系统相关疾病术前及术后的常规检查。术前通过使用肝胆特异性对比剂增强MRI,可将Child-Pugh A、B和C三级患者以影像为基础互相区分出来,这可以增强临床医生对手术的信心,提高手术成功率及减少术后并发症的发生率和死亡率。术后使用肝胆特异性对比剂增强MRI不仅可直观的观察手术恢复情况并监测是否复发,并且可同时随访患者肝功能的恢复情况,指导临床治疗。

然而,Child-Pugh分级、MELD评分系统等评价系统虽然是临床筛查肝功能不良的常规方法,但提供的相关信息十分有限,它们只能提供肝脏整体的功能情况,不能提供单独肝叶或肝段的功能情况,已不能满足临床上对疾病管理及治疗越来越精准的要求。然而,术前评价节段性肝功能及肝功能储备十分重要,肝胆特异性对比剂增强MRI不仅可以评估肝脏整体的功能情况,通过对勾画感兴趣区进行信号强度的测量,可对肝叶、肝段甚至亚段进行肝功能评估。这对于诊断不同形式的肝脏功能障碍(例如弥漫性、节段性和亚节段性)非常重要。肝胆特异性对比剂增强MRI是一个可同时显示肝脏解剖学及功能学特点的检查,可以更大程度的满足临床需要。

与癌症治疗相关的并发症随着患者预期寿命的提高而越来越多,也越来越多的被人们所认识和重视,而肝脏由于是人体内重要的排毒器官,因此在癌症治疗过程中肝脏是最易受影响的部位之一。化学疗法通常会诱发脂肪变性,特别是在乳腺癌肝转移患者中,针对肝转移的化学疗法会使肝脏出现肝硬化样外观,其表现为边缘不规则呈波浪状和弥漫的结节样改变,这就是假性肝硬化[21]。也有报道说结肠癌和乳腺癌的肝转移也可能在肝脏中造成假性肝硬化的表现[22,23]。假性肝硬化的确切机制仍不明确,有学者提出可能是化学疗法造成的肝毒性或者对转移灶的治疗具有纤维增生的效应,最终导致假性肝硬化的形成[21]。尽管这种情况被称为“假性肝硬化”,但患者仍有可能会发展为门脉高压,严重者甚至出现静脉曲张破裂出血危及生命[21,22,23]。因此,此类患者也需要长期密切观察肝脏的形态学及功能的改变,这就要求影像学检查来评估及诊断,而肝胆特异性对比剂增强MRI可以同时显示肝脏的形态学及功能的改变,可早期发现及诊断假性肝硬化的发生,同时密切随访其发展,对临床用药有明确的指导作用。同时,放射性疗法也是癌症患者常用的治疗手段之一,放射线对肝细胞同样有损伤作用,使肝细胞功能减低甚至死亡。被放射线损伤的肝细胞由于功能下降导致摄取对比剂减少,信号强度降低,在肝胆特异期图像上与正常肝组织对比呈现为低信号。因此,肝胆特异性对比剂增强MRI也可以显示放射性疗法诱发的肝损伤。

3.2肝脏部分切除术

对于需要进行肝部分切除术的患者,准确地预估术后未来的剩余肝脏体积及剩余肝功能储备可以预防或减少肝部分切除术后可能出现的多种并发症,尤其是肝衰竭这样危及生命的并发症,意义重大[18]。在临床上,未患有慢性肝病及肝功能正常的患者在行肝部分切除术后,剩余肝脏体积大于等于原肝的25%被认为是安全的。但是在患有慢性肝病的患者中,剩余肝脏体积大于原肝的40%才被认为是可行的[24]。最初,影像上评估剩余肝脏体积主要是使用肝脏容量测定。肝脏容量测定是一种基于CT的检查方法,这种方法非常耗时、十分繁琐且有一定的辐射,最重要的是这种方法并不能评价肝功能,临床价值不高。然而,由于目前MRI在肝功能评价上已有了很大的突破,且临床应用广泛,因此通过MRI获得剩余肝脏体积以及对肝脏进行分割成为可能[25,26]。Kenichiro Araki等学者回顾性分析了155例病例得出结论,Gd-EOB-DTPA增强MRI所得出的功能性残余肝容量检查(FRLV)可用于评估肝功能储备及预测肝切除术后肝衰竭(PHLF)的发生,是预测PHLF发生率的可靠预测因子。当预测PHLF的FRLV的临界值为615ml/m2时,灵敏度为100%,特异性为77.3%,准确性为80.8%[25]。另有学者研究表明,使用Gd-EOB-DTPA增强MRI得到的总肝脏对比增强率、残余肝对比增强率以及Ishak纤维化评分预测术后肝衰竭发生率,其中残余肝对比增强率诊断效能最高[26]。准确的评估肝功能、肝储备功能及未来剩余肝体积是肝部分切除术前准备的最关键的步骤,肝胆特异性对比剂增强MRI在此方面效果显著,可为临床提供有效的手段及可靠的结果。

肥胖和化疗相关的肝脏脂肪变性对于肝脏手术也十分重要。虽然局灶性肝脏脂肪变性一般发生在肝左内叶、胆囊窝等较典型的位置,但有时也可能会出现在较为罕见的位置(例如肝脏II和III段的后部),这对于需行术前门静脉栓塞术患者而言十分重要,因严重的肝脏脂肪变性会增加手术后肝功能障碍发生率,尤其是结直肠癌患者通常表现出严重的肝脂肪变性。化学疗法和切除手术是这些患者公认的最佳治疗方案。因此,准确地显示肝脂肪变性和相关肝实质功能的手术前改变对减少术后并发症、提高手术成功率意义重大。然而,众所周知,脂肪变性可能会影响肝脏的形态,因此准确的评价节段性肝脏功能储备将为临床治疗及管理提供有力的支持。在多篇文献及实验中都证实了,肝胆特异性对比剂增强MRI可靠且准确的评估节段性肝功能储备[25,26]。与其他的功能评价指标相比,全面的肝脏MRI检查不仅可以提供肿瘤形态学特征、脂肪变性等的信息,还可以评价肝功能及预测剩余肝体积,是一个已经在临床上被广泛认可及应用的更加直观且实用的检查方法。

3.3功能性MR胆管造影术(fMRC)

常规MR胰胆管造影术(MRCP)是评估胆管树和胰管的标准技术。MRCP的图像都是基于重T2加权序列的图像,因为在此序列上,所有背景内无关的骨骼及软组织都被抑制,而所有静态或缓慢流动的液体都会以明显的高信号显示,以达到胆管树和胰管的清晰显示。常规的MRCP图像可以清晰且可靠地显示管腔内的充盈缺损(如结石),但是在重T2加权图像上很多流速缓慢的血管及非胰胆管的囊性病变也会显示为高信号,这样很多干扰结构的出现很不利于胰胆管的显示。对于肝硬化的患者来说,腹水的发生率非常高,而在重T2加权序列的图像上腹水会产生很大的伪影,严重影响胆管树和胰管的显示。此外,MRCP图像并不是功能成像,它主要显示的是胆管树和胰管的液体含量,仅仅只能显示其形态特征,并不能反应有关胆汁排泄功能和流动特性的情况。然而,肝胆特异性对比剂的胆汁排泄具有T1缩短作用,因此可以在T1加权图像上清晰的显示胆道,这就是功能性MR胆管造影术(fMRC)。fMRC从胆汁排泄及流动中获取数据,因此fMRC不仅可评价肝脏的排泄功能还可以反映胆汁的流动特征。在许多文献中都以阐明了fMRC在胆管可视化方面的可以带来的附加价值[9,15,16,17]。由于由肝细胞摄取并排泄入胆管系统的肝胆特异性MRI对比剂随着胆汁流动,因此与传统的MRCP相比,fMRC的主要优势在于它可以更可靠地评估胆漏、胆汁胃反流、括约肌功能障碍以及更加直观的显示与胆管系统相通的病变。此外,随着肝功能的下降,在肝胆特异期胆管系统的信号强度也随之降低,这也是使用肝胆特异性对比剂增强MRI胆管成像评价肝功能的基础。同时,钆剂有T2缩短效应,使排入胆管系统的钆剂在T2加权图像显示为低信号,在注射钆剂后扫描的MRCP图像上正常的胆管显示为低信号,而无功能的胆管节段仍然显示为高信号,这一效应可用于直接显示无功能的胆道节段,对病灶的定位及定性意义十分重大。

肝脏MRI在预测肝功能方面明显优于其他检测指标。理想情况下,T1 mapping可以反映真实的T1值,因此T1 mapping是磁共振评价肝功能最准确的方法。但同时,信号强度测量(例如肝实质相对增强值)的应用也十分广泛,效果已被多位学者研究证明并得到临床的肯定和认可,同时可以为肝功能的评价提供更多新的角度。肝胆特异性对比剂增强MRI是一种十分有前景的一站式检查方法,不仅可以评价肝功能及肝功能储备,还可以用来预估未来剩余肝脏体积,为手术术前评估提供新的参考指标。同时,对于在患有慢性肝病及恶性肿瘤肝转移的患者,肝胆特异性对比剂增强MRI是指导临床治疗的基础部分。 因此,肝脏MRI的应用应扩展到肝功能评估领域。

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