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糖尿病患者心脏病心力衰竭应用盐酸贝那普利联合螺内酯治疗的有效性和安全性Meta分析
摘要：目的 评价盐酸贝那普利联合螺内酯治疗糖尿病心脏病(DC)心力衰竭的有效性和安全性。方法 以盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭疗效与安全性为中心内容，计算机检索PubMed、EMbase、WebofScience、TheCochraneLibrary、SinoMed、CNKI、WanFangData和VIP数据库中有关的随机对照试验(RCT)。由两位研究员独立完成文献筛选、提取资料以及纳入文献的质量和偏倚风险评价后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入12个RCT，包括908例患者。分析结果显示：试验组即盐酸贝那普利联合螺内酯治疗组，在临床疗效上优于常规治疗对照组(RR=1.29,95%CI1.20～1.37,P<0.01)，在改善左心室射血分数(LVEF)上优于常规治疗对照组(WMD=6.79,95%CI6.26～7.31,P<0.01)，在左心室舒张末期内径(LVEDD)缩小程度上优于常规治疗对照组(WMD=-4.83,95%CI-5.47～-4.19,P<0.01)，在心率减慢程度上改善优于常规治疗对照组(WMD=-8.04,95%CI-10.10～-5.99,P<0.01)。有关两组之间的不良反应发生率差异无统计学意义(RR=0.55,95%CI0.28～1.06,P=0.07)。结论 有限的证据显示，盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭的效果优于常规疗法，且安全性较好。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
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糖尿病患者常并发糖尿病心脏病（DC），表现为心脏结构和心肌代谢异常，易进展为心力衰竭。相关研究[1]表明，糖尿病患者死于心脏病的比例高达70%～80%，目前我国人口老龄化程度逐渐加重，糖尿病患者发生心力衰竭的比例随之提高，严重威胁了我国居民生命健康[2]。临床共识[3]认为，DC之所以引起心力衰竭，同糖尿病患者自身神经内分泌系统紊乱和血流动力学改变有密切关系，因此我们试图通过调节血流动力，抑制神经内分泌系统过度激活来控制心力衰竭。已知作为一类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的盐酸贝那普利以及醛固酮受体拮抗剂的螺内酯，均可抑制RAAS系统的过度激活，改善心肌重构。但保钾作用在两种药物的应用中均较明显，因此值得注意二者长期联合应用的安全性。本次Meta分析针对盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭的疗效及安全性进行客观评价，以期探寻该治疗方案的临床应用价值。
1、资料与方法
1.1纳入标准
1.1.1研究对象：
DC表现为稳定心力衰竭症状的患者，符合DC诊断标准[4]以及中华医学会心血管分会制订的关于心力衰竭的相关诊断标准[5]。患者基础病例资料差异无统计学意义，参照美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级法对患者进行分级，心功能为Ⅱ级～Ⅳ级。排除标准：身体状况严重不良患者；肝肾以及甲状腺功能障碍患者；恶病体质患者；存在感染性疾病或自身免疫疾病患者。
1.1.2研究类型：
本次研究纳入的RCT均符合标准。
1.1.3干预措施：
将首先给予对照组、试验组研究对象常规抗心力衰竭疗法，主要为硝酸酯类、强心剂、利尿剂等药物治疗，以及吸氧；其次给予试验组额外盐酸贝那普利联合螺内酯治疗，根据患者对药物的耐受性和动态血压监测情况调整药物剂量，盐酸贝那普利剂量控制在2.5～20mg/d，螺内酯剂量控制在20～40mg/d。
1.1.4结局指标：
主要结局指标：临床疗效、心脏超声指标、不良反应发生率。疗效确定标准：心功能恢复到Ⅰ级或改善程度≥2级为显效；心功能改善1级为有效；心功能改善不足Ⅱ级或无明显变化为无效。显效率+有效率=总有效率。主要心脏超声指标：左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、心率。盐酸贝那普利联合螺内酯治疗方法的安全性、不良事件的发生及发生率同时为Meta分析所评估。
1.1.5排除标准：
(1）非临床随机对照试验；（2）动物相关实验或非原始性数据；（3）有效资料短缺或无法获取全文；（4）与本研究不一致的分组方法；（5）中文或英文以外的文字发表；（6）多次重复发表的研究成果。
1.2文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、WebofScience、TheCochraneLibrary、SinoMed、CNKI、WanFangData和VIP数据库，时间从建库至2019年5月1日，同时检索纳入研究的参考文献和有关综述作为补充资料。英文检索词：“benazepril”“spironolactone”“diabeticcardiopathy”“heartfailure”；中文检索词：“贝那普利”“螺内酯”“糖尿病心脏病”“心力衰竭”。
1.3文献筛选与资料提取
通过仔细阅读文献，两位研究员独立完成文献筛选与资料提取工作。文献筛选根据预先制定的纳入标准进行，遇到分歧，相互讨论或寻求第三方帮助。提取内容：（1）基本信息：文献标题、摘要、第一作者、发表时间、试验纳入的病例数量、干预措施；（2）与偏倚风险有关要素；（3）纳入的结局指标和结果数据。
1.4文献质量和偏倚风险评价
“偏倚风险评估”工具由Cochrane协作网推荐，纳入文献主要评价内容：（1）研究对象随机分组：正确2分，不清楚1分，不正确0分；（2）分组方案隐藏：完善2分，不清楚1分，不完善0分；（3）试验盲法：正确2分，不清楚1分，不正确0分；（4）数据完整性：完整2分，不清楚1分，不完整0分；（5）选择性报告研究结果：无2分，不清楚1分，有0分；（6）其他偏倚来源：无2分，不清楚1分，有0分。5～8分为低质量文献，9～12分为高质量文献。两位研究员分别完成文献质量和偏倚风险评价工作后，取所给分值的平均值，遇到分歧较大者，寻求第三方帮助。
1.5统计学方法
Meta分析采用RevMan5.3软件进行。使用相对危险度（RR）作为计数资料统计量，使用均数差（WMD）作为计量资料统计量，95%可信区间（CI）作为数据统计标准。正式分析之前，确定异质性大小。效应模型选择标准：若P≥0.05,I2≤50%，选择固定效应模型；若P<0.05,I2>50%，选择随机效应模型。对每个结局指标进行敏感性分析，保证结果可靠。临床疗效和不良反应发生率为本次分析的重点关注对象，故补充漏斗图进行发表偏倚分析，但由于报道不良反应发生的文献较少不具备发表偏倚分析的条件，故略去。
2、结果
2.1纳入文献结果
初检出18篇文献，仔细阅读全文，根据纳入标准，最终12篇符合条件的中文文献被保留。总计纳入研究对象908例，454例为试验组，454例为对照组。
2.2纳入文献质量
本次研究纳入的12篇文献中[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17],2篇评分符合高质量文献，10篇评分符合低质量文献，见表1。
2.3Meta分析结果
2.3.1临床疗效：
共有10篇纳入文献报道了盐酸贝那普利联合螺内酯治疗方法的临床疗效，对照组380例，试验组380例。通过异质性检验确定10篇研究间是同质的（P=1.00,I2=0%），故选择固定效应模型分析。Meta分析结果表明，两组差异的统计学证据充分（RR=1.29,95%CI1.20～1.37,P<0.01)，即盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭的临床疗效优于常规治疗组，见图1。
图1试验组和对照组治疗后临床疗效比较
2.3.2心功能指标：
(1)LVEF共有8篇纳入文献报道了盐酸贝那普利联合螺内酯治疗方法的LVEF改善情况，对照组338例，试验组338例。通过异质性检验确定8篇研究间存在较小的异质性（P=0.05,I2=50%），故选择固定效应模型分析。Meta分析结果表明，两组差异的统计学证据充分（WMD=6.79,95%CI6.26～7.31,P<0.01)，即盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭后LVEF较常规治疗组改善更明显，见图2。
图2试验组和对照组治疗后LVEF比较
(2)LVEDD：共有8篇纳入文献报道了盐酸贝那普利联合螺内酯治疗方法的LVEDD改善情况，对照组342例，试验组342例。通过异质性检验确定8篇研究间存在较小的异质性（P=0.24,I2=23%），故选择固定效应模型分析。Meta分析结果表明，两组差异的统计学证据充分（WMD=-4.83,95%CI-5.47～-4.19,P<0.01)，即盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭后LVEDD较常规治疗组缩小程度大，见图3。
图3试验组和对照组治疗后LVEDD比较
(3）心率：共有5篇纳入文献报道了盐酸贝那普利联合螺内酯治疗方法的心率监测情况，对照组212例，试验组212例。通过异质性检验确定5篇研究是同质的（P=0.52,I2=0%），故选择固定效应模型分析。Meta分析结果表明，两组差异的统计学证据充分（WMD=-8.04,95%CI-10.10～-5.99,P<0.01)，即盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭后LVEF较常规治疗组心率减慢更明显，见图4。
表1纳入研究的一般情况
图4试验组和对照组治疗后心率比较
2.3.3不良反应发生率：
共有4篇纳入文献报道了盐酸贝那普利联合螺内酯治疗方法前后的不良反应发生情况，对照组172例，试验组172例。通过异质性检验确定4篇研究是同质的（P=0.80,I2=0%），故选择固定效应模型分析。Meta分析结果表明，两组差异的统计学证据不足（RR=0.55,95%CI0.28～1.06,P=0.07)，即不能认为盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭后不良反应发生率低于常规治疗组，见图5。
2.4发表偏倚
针对临床疗效这一指标绘制漏斗图进行发表偏倚分析，结果提示两边较为对称，纳入文献存在发表偏倚可能性较小，见图6。
图5试验组和对照组治疗后不良反应比较
图6试验组和对照组治疗后临床疗效比较的漏斗图
2.5敏感性分析
通过逐一剔除一项研究，对所有结局指标的Meta分析结果进行敏感性分析。结果显示，合并效应量仍具备统计学论证能力，森林图方向在剔除前后均未发生明显改变。通过变换不同的效应模型，结果不发生明显改变。本次Meta分析的结果稳定且具有说服力。
3、讨论
糖尿病患者自身血糖水平较高，易加速动脉粥样硬化进程，同时存在心脏自主神经系统紊乱问题，二者合并可导致心脏器质性改变以及心肌代谢异常，最终发展为心力衰竭。由于机体RAAS系统和SNS系统过度激活，神经内分泌系统紊乱，故临床建议通过抑制神经内分泌系统来改善DC患者心力衰竭的症状。
盐酸贝那普利作为一种ACEI可拮抗血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转变，进而减少醛固酮释放，抑制RAAS系统激活，其还可逆转心力衰竭患者左心室肥厚进程，避免心室重构；通过舒张外周血管减轻心脏后负荷，显著提升心功能。但相关研究表明[18,19],长时间使用ACEI类药物易出现醛固酮逃逸现象，即血浆醛固酮含量短期内显著下降，但长期使用过程中，血浆醛固酮含量反而升高。因此，加用醛固酮受体拮抗剂(常为螺内酯)可以对抗该现象。但是，螺内酯和盐酸贝那普利均可升高体内钾离子水平，易导致高钾血症，联合使用时，药物安全性值得考虑，而这也是该联合用药方案并未在临床上得到广泛推广的重要原因。
本研究针对盐酸贝那普利联合螺内酯治疗DC心力衰竭患者的疗效及安全性进行Meta分析，结果表明，与常规治疗方法对比，联合用药试验组疗效更高，LVEF改善更明显，LVEDD缩小程度更大，心率减慢程度更明显，联合用药前后不良反应发生率无统计学意义，因此具有较好的安全性，值得在临床推广。
本研究的局限性：（1）纳入本次Meta分析的研究整体质量不高，样本量不足，可能会降低结果可信度。故需要通过进一步的大样本、高质量RCT，得出说服力更强的结论指导临床实践。（2）纳入的各研究中，用药的起始剂量、用药时间等不完全一致，存在临床异质性，提示后续研究应重点解决用药规范化问题，制定统一的用药标准。（3）联合用药的不良反应报道较少，寄希望于更多的病例对照研究、个案报道等进行深入的探讨与论证。
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专业分类：医学
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