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血清Cys-C、Hcy对前列腺癌患者骨转移的预测分析

2024-09-24 51 上传者：管理员

摘要：目的重点探讨胱抑素C(Cys-C)、同型半胱氨酸(Hcy)对前列腺癌患者骨转移的预测价值。方法前瞻性选取2019年03月-2024年03月就诊的前列腺癌患者84例，所有患者入院后均接受手术切除辅以放化疗的综合性治疗，并在治疗后随访6个月，以扫描图像显示2个及以上部位出现放射性异常凝聚或缺损，且已经过排除为骨骼相关疾病的骨转移患者确诊为出现骨转移。将发生骨转移的患者纳入转移组，未发生的患者纳入未转移组。调查并记录患者相关资料、检测治疗前Cys-C、Hcy水平，重点探讨Cys-C、Hcy对前列腺癌患者骨转移的预测价值。结果全部84例患者完成综合性治疗，并完成随访，其中有51例患者出现骨转移，转移率为60.71%,其余33例患者未出现骨转移。对比转移组与未转移组人口学资料及疾病资料结果显示，组间年龄、体质量指数(BMI)、是否患有基础疾病、肿瘤直径比较差异无统计学意义(P>0.05);肿瘤分化程度、肿瘤分期比较差异有统计学意义(P<0.05);转移组患者治疗前Cys-C、Hcy水平较未骨转移组高，差异有统计学意义(P<0.05);绘制受试者工作曲线(ROC)结果显示：前列腺癌患者治疗前Cys-C、Hcy预测治疗后骨转移的AUC均>0.90,均有一定预测效能，且以联合预测效能最高，AUC为0.950。结论肿瘤分化程度、肿瘤分期、Cys-C、Hcy与前列腺癌骨转移密切相关，且Cys-C、Hcy对于预测前列腺癌患者骨转移风险有较高的价值，将二者联合可获得更为理想的价值。

关键词：
上皮性恶性肿瘤
前列腺癌
同型半胱氨酸
血清胱抑素C
骨转移
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前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，是一种发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，从病理类型上可分为腺癌、导管腺癌、腺鳞癌等，其中腺癌占95%以上，故前列腺癌通常是指前列腺腺癌[1]。临床上多采取综合方式来治疗前列腺癌，先手术切除肿瘤组织，再通过放化疗消灭难以切除的部分[2]。由于前列腺早期症状不明显，当患者出现明显症状时再到医院就诊，已经发展到晚期，多数有手术机会的患者才术后还易发生骨转移，造成患者骨痛或病理性骨折，甚至会使患者截瘫，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命安全[3]。因此，尽早预测前列腺患者骨转移风险，对于早期实施干预，减少转移或提前预防有积极意义。胱抑素C(Cystatin C,Cys-C)是一种由细胞产生的小分子蛋白，多被用于评估肾功能，高水平的Cys-C被证实参与了癌细胞的增殖和侵袭，与多种肿瘤的发生和发展有关，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等[4]。同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)是一种氨基酸代谢物，当患者体内酶水平较低时，会造成Hcy升高，进而引起异常细胞增殖，然后引发癌变，因此，Hcy的异常表达也被证实与癌症的发展密切相关[5]。鉴于此，研究将重点探讨Cys-C、Hcy对前列腺癌患者骨转移的预测价值。报告如下：

1、资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2019年03月-2024年03月在医院就诊的前列腺癌患者84例，患者年龄51-78岁，平均(66.52±6.83)岁；体质量指数 (Body mass index, BMI)17.10-26.50 kg/m2,平均(22.13±2.73)kg/m2。患者及家属对本研究知情且同意，研究已经过医院伦理委员会批准。纳入标准：(1)符合《前列腺癌诊断治疗指南》[6]中关于前列腺癌的诊断标准；(2)能积极配合完成治疗，符合手术适应症，对放化疗的开展无禁忌。排除标准：(1)患有精神疾病者；(2)沟通有障碍者；(3)合并患者其他恶性肿瘤患者或入院时已明确诊断发生骨转移的患者；(4)伴有严重免疫性疾病患者；(5)合并肝、肾功能不全者；(6)近三月有手术史患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

所有患者入院后均接受手术切除辅以放化疗的综合性治疗。患者入院后检查相关指标，并针对性进行治疗，包括控制血压、血糖等，在患者身体指标符合手术标准后安排手术时间，在术前由麻醉医生进行麻醉，手术医生根据肿瘤位置及大小等因素选择合适的位置进行切口，并切除前列腺及需要切除的其他组织，然后进行排尿通路重建，再缝合切口。术后待患者伤口愈合后，对术中无法切除的肿瘤部位进行针对性放化疗，以尽量杀灭全部癌细胞。

1.2.2 骨转移评估方法

在患者结束治疗后进行为期6个月的随访，将骨转移作为随访终点事件。经全身骨扫描确认是否出现骨转移。将25mCi的99TCm-亚甲基二磷酸盐(生产厂家：成都云克药业有限责任公司；规格：5 ml/瓶；批准文号：国药准字H2000218)注射到患者肘部静脉中，并嘱咐患者饮用500 ml水，4 h后让患者尽量排空膀胱中尿液，通过飞利浦公司生产的正电子发射计算机断层扫描仪检查患者全身骨骼放射情况，然后由专职医生阅片。扫描图像显示2个及以上部位出现放射性异常凝聚或缺损，且已经过排除为骨骼相关疾病的患者，确诊为出现骨转移。将发生骨转移的患者纳入转移组，未发生骨转移的患者纳入未转移组。

1.2.3 资料采集方法

在患者住院治疗期间，待患者经治疗病情稳定后，发放调查问卷调查其基本人口学资料情况，由护士帮助患者填写或患者自行填写，调查问卷内容包括患者年龄(<60岁、60-70岁、>70岁)、BMI(≤18.5 kg/m2、18.5-23.9 kg/m2、≥24 kg/m2)、是否患有基础疾病(是、否);记录整理临床资料，包括肿瘤分化程度(低分化、中分化、高分化)、肿瘤分期(≤T2a、T2b、≥T2c)、肿瘤直径(<5 cm、≥5 cm)。

1.2.4 主要实验室指标检测方法

患者入院当天采集静脉血3 ml, 放置在抗凝管中送到实验室，将离心机调成3 000 r/min的离心转速、200px的离心半径，经过10 min的离心处理后分离出血清，制备成待测样本。使用贝克曼库尔特公司生产的AU5800全自动生化分析仪，通过免疫比浊法检测Cys-C水平，通过酶循环法测定Hcy水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS25.0软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以

表示，组间用独立样本t检验，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，绘制接受者操作特征曲线(ROC曲线)得到曲线下面积(AUC),AUC≤0.50:无预测价值；0.50<AUC≤0.70:预测价值较低；0.70<AUC≤0.90:预测价值中等；AUC>0.90:预测价值较高。P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 骨转移情况

全部患者均完成随访，随访期间无病死，无脱落。84例患者中有51例患者出现骨转移，转移率为60.71%;其余33例患者未出现骨转移，占比为39.29%。

2.2 人口学资料及疾病资料比较

转移组与未转移组在年龄、BMI、是否患有基础疾病、肿瘤直径方面比较差异均无统计学意义(P>0.05),在肿瘤分化程度、肿瘤分期方面比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1转移组与未转移组人口学资料及疾病资料对比[n(%)]

2.3 不同骨转移情况患者治疗前Cys-C、Hcy比较

骨转移组治疗前Cys-C、Hcy水平高于未转移组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2不同骨转移情况患者治疗前Cys-C、Hcy水平对比

2.4 预测效能分析

绘制ROC曲线(见图1),结果显示：骨转移患者治疗前Cys-C、Hcy预测治疗后短期骨转移风险有一定效能，AUC均>0.90,预测价值较高，且二者联合预测AUC为0.950,预测价值最高。Cys-C、Hcy预测前列腺癌骨转移最佳cut-off值、敏感度、特异度及约登指数等详细参数，见表3。

图1 Cys-C、Hcy预测前列腺癌患者骨转移的ROC曲线

表3前列腺癌患者治疗前Cys-C、Hcy水平预测治疗后短期骨转移效能主要参数结果

3、讨论

前列腺癌相较其他恶性肿瘤，进展缓慢，疾病早期不会出现明显症状易被忽视，一旦到了中晚期癌细胞便开始快速生长并转移到其他组织器官上[7]。前列腺癌是亲骨性肿瘤，其癌细胞能够识别骨骼表面的特定蛋白质，且骨骼微环境十分适合前列腺癌细胞的生长和繁殖，因此中晚期的前列腺癌患者极易出现骨转移[8]。

郭阳[9]等人的的研究结果显示，有54.42%的前列腺癌患者在就诊时就已经出现骨转移。本研究纳入的是未出现骨转移的患者，在对患者实施综合性的治疗后随访6个月，记录其骨转移情况，结果显示，84例前列腺癌患者，有51例骨转移，转移率为60.71%,稍高于上述研究结果，表明前列腺癌患者治疗后仍有较高的骨转移风险。当前列腺癌患者出现骨转移后，骨骼会变得脆弱，轻则导致患者骨骼疼痛甚至发生骨折，严重时可能会压迫神经或引发高钙血症，危及生命[10]。此外，是否出现骨转移直接影响患者预后及医生对治疗方案的制定。因此，及时、准确地预测前列腺癌患者治疗后骨转移风险，对于指导临床制定诊疗计划，一定程度上减少骨转移、促进患者良性预后有着重大意义。目前，全身骨扫描是检查前列腺癌患者骨转移的金标准，该方式对检查骨转移有高度敏感性，准确性较高，但仅是针对已经发生骨转移的患者的一种诊断方法，并不能支持早期对骨转移的风险预测。因此，可从实验室指标入手，或可找到与之有关且能预测的指标。

Cys-C是血液中肌酸酐清除率指标，与传统肌酸酐指标相比，Cys-C的排泄不受肌肉量的影响，且其浓度变化更加敏感，可以通过抑制蛋白酶活性来调节细胞内蛋白水解水平，进而促进腺癌细胞的生长和增殖，并抑制前列腺癌细胞的凋亡，增加其存活率，与前列腺癌的发展密切相关[11]。Hcy是一种由蛋氨酸通过代谢产生的氨基酸，是蛋白质代谢的副产物之一，高水平Hcy会影响雄激素的代谢和生物利用度，从而参与前列腺癌的发展，此外，高水平的Hcy会降低骨基质中胶原蛋白的含量和质量，进而导致骨质量下降，可能与各类恶性肿瘤的骨转移有一定联系[12]。

研究结果显示，转移组患者治疗前Cys-C、Hcy水平高于未转移组，初步推测前列腺癌患者治疗前Cys-C、Hcy水平可能与治疗后的骨转移有关，或可预测骨转移风险。为证实推测，进一步绘制ROC曲线，结果显示，前列腺癌患者治疗前Cys-C、Hcy水平预测患者骨转移的AUC均大于0.90,均有较高的预测价值，且二者联合应用AUC最高，说明Cys-C、Hcy联合应用对于预测前列腺癌患者骨转移风险有较高价值。分析其原因，Cys-C主要是通过肾脏滤过排出体外，而前列腺癌患者常伴肾功能受损，肾功能受损会影响Cys-C的排泄，且前列腺癌细胞释放的多种生物活性分子、伴随的炎症反应，均会增加Cys-C的合成和分泌，进而导致体内Cys-C水平升高。而前列腺癌细胞的增殖和迁移是其转移的重要因素，Cys-C的异常升高可以激活多种信号通路，使前列腺癌细胞发生增殖和迁移，从而增加前列腺癌患者治疗后骨转移的风险。因此，高水平的Cys-C与前列腺患者的病情发展高度相关，可以预测前列腺癌骨转移风险。Hcy在人体内参与多种生物化学反应，在前列腺癌骨转移的过程中，肿瘤细胞会释放出多种生物活性分子，如细胞因子、酶和蛋白酶等，这些分子可以影响骨骼的代谢和重构，从而促进肿瘤细胞的生长和扩散，而Hcy可以抑制骨形成细胞的增殖和分化，同时促进骨骼组织的破坏和骨质流失，进而为前列腺癌细胞的侵袭和转移提供了条件；此外，Hcy可能通过促进前列腺癌细胞的增殖和迁移，同时影响细胞凋亡和细胞周期的调节，从而改变前列腺癌细胞的生长和扩散能力，继而导致前列腺癌细胞通过释放炎症因子、生长因子和血管生成因子等多种细胞因子来促进骨转移的发生，高水平的Hcy可以促进炎症因子的表达、抑制血管生成因子的表达，这些都为癌细胞骨转移提供条件。因此，高水平的Hcy可以预测前列腺癌患者骨转移的发生风险。

转移组与未转移组除Cys-C、Hcy比较有差异外，本研究结果显示，两组患者的肿瘤分化程度、肿瘤分期比较差异有统计学意义。表明肿瘤分化与分期也可能与肿瘤的骨转移有关，分析其原因，肿瘤分化程度越低的肿瘤细胞更类似于原始的干细胞，生长和分裂更不受控制，因此，肿瘤分化程度越低意味着肿瘤的恶性程度也越高，其生长和扩散能力更强，发生骨转移的风险越高。肿瘤分期较高的前列腺癌患者，体内的肿瘤细胞在前列腺癌骨转移的过程中会通过血液或淋巴系统进入骨骼，并在骨骼中生长和扩散，增加其骨转移风险。因此前列腺癌骨转移患者的肿瘤分化程度更低、肿瘤分期更高。因肿瘤分期、分化程度并非本次研究重点观察指标，故未对二者对骨转移的预测进行分析，还待后续研究证实。

综上所述，前列腺癌患者治疗前若Cys-C、Hcy呈异常过表达，可能提示治疗后短期骨转移风险，Cys-C、Hcy对前列腺癌骨转移风险有较好的预测价值，尤其将其联合应用，预测价值更好。

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