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新辅助化疗在前列腺癌中的应用进展

2021-01-30 205 上传者：管理员

摘要：目的:系统的评价以多西他赛为基础的新辅助化疗在前列腺癌患者术前应用的有效性、安全性及可行性,为临床诊疗提供依据。方法:本文以中国知网、万方数据库、PubMed数据库中查找的20篇相关文献为基础进行系统评价。纳入文献利用GRADE证据分级方法对证据质量进行评价,经过纳入排除标准严格筛选,共纳入619例患者进行研究,使用STATA14.2软件对提取出来的数据进行分析。结果:43例(6.9%)不能耐受新辅助化疗退出实验,其余患者均能较好的耐受新辅助化疗;在PSA反应方面,单独应用多西他赛新辅助化疗的111例中,29例PSA水平下降>50%;在联合运用ADT治疗的214例患者中,144例患者PSA水平下降>50%,在长期生存方面,在随访期间(中位随访13～141.6个月)35.7%～73.3%患者达到无疾病生存,合并统计总体无病生存率为52.9%(95%CI46.9%～59.7%)。结论:以多西他赛为基础的新辅助化疗对高危前列腺癌是安全、有效并且可行的。

关键词：
前列腺癌
多西他赛
新辅助化疗
根治性前列腺切除
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前列腺癌是男性常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤,在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌,位居男性恶性肿瘤的首位,根据SEER(Surveillance,Epidemiology,andEndResults)数据库统计,2015年有164690例男性被诊断为前列腺癌,预计将有29430例患者死于前列腺癌[1]。虽然我国是前列腺癌发病率及死亡率较低的国家之一,但随着高龄人口的增多、生活和饮食习惯的改变,近年来我国前列腺癌的发病率也呈快速增长的趋势[2,3],目前临床上根据血清PSA、Gleason评分和临床分期将前列腺癌分为低危、中危、高危3个等级,其中高危前列腺癌的诊断标准为血清PSA>20ng/mL、Gleason评分≥8分或临床分期≥T2c期[4]。目前已有大量研究证明根治性前列腺切除是治愈中低危前列腺癌最有效的方法之一,仍对于高危前列腺癌患者的最佳治疗策略尚未达成共识,体外放射治疗+内分泌治疗(androgendeprivationtherapy,ADT)或根治性前列腺切除术+盆腔淋巴结清扫仍是高危前列腺癌患者的选择。然而,手术切除正逐渐成为这些患者的最初选择,因为体外放射治疗作为初始治疗需要联合ADT,这样会增加患心血管疾病的风险[5,6,7,8,9,10]。但仅行手术治疗的患者的预后较中低危前列腺癌患者的预后差,其中许多患者根治性前列腺切除术后进展主要是由于远处微转移。因此,针对这部分患者提出了一种多模式的治疗方法,其中以多西他赛为基础的新辅助化疗已经被提出来尝试提高患者的预后[11]。

多西他赛是一种作用于M期的细胞周期特异性紫杉烷类化疗药物,其作用机理为通过与微管蛋结合,抑制微管蛋白的解聚而抑制有丝分裂。TAX327研究已经证实,多西他赛较米托蒽醌使患者的中位生存期显著延长,PSA反应率和骨痛缓解率显著提高,生活质量得到改善[12]。另外SWOG99-16研究证实了多西他赛联合雌氮芥治疗(Castration-resistantProstateCancer,CRPC)的疗效较米托蒽醌联合泼尼松的疗效好[13]。基于这个这两个研究的结果,一些研究者尝试了多西他赛单独或联合内分泌治疗和(或)其他化疗药物,以新辅助化疗的方式在高危前列腺癌术前使用来评价其安全性、有效性及可行性。然而,部分临床研究纳入的病例数量较少,并且不同研究之间报道的数据差异过大,导致研究结果不完整、不系统。因此,在这篇文章中,我们旨在深度整合这些临床研究的结果,系统性的评价以多西他赛为基础的新辅助化疗在前列腺癌中的应用效果。

1、资料与方法

文献检索及筛选:本文以prostateca*ANDneoadjuv*AND(docetaxe*ortaxan*orchemothe*)以及前列腺癌和新辅助化疗和(多西他赛OR紫杉醇OR细胞毒性药物)为检索式系统的检索了截止2018年9月30日中国知网、万方数据库、PubMed数据库,通过上述方法共获取517篇文章,经过剔除重复文献和第二阶段更深入的相关性分析后筛选出32篇文献。其中,9篇文献的原文不能查询,1篇是包含根治性放疗;1篇文献正在研究,在我们完成文献检索前暂时未公布结果,1篇文献关于基因组学被剔除。最终20篇文献根据以下纳入标准筛选出来:①研究内容为高危局限性前列腺癌的多西他赛新辅助化疗;②纳入超过12例患者;③对多西他赛新辅助化疗的毒性、PSA反应、病理反应以及根治性前列腺切除术后生化复发、中位生存期、无复发生存率进行报道的。

2位独立的审阅者对文献进行筛选,主要对全文检索和质量、相关性进行分析;完成文献筛选后,我们团队又进行了交叉检查以排除存在的分歧;当分歧存在时,由第3位审阅者对分歧进行判断。研究的纳入、排除等都根据PRISMA优先报道项目展开[14],具体流程见图1。

图1文献筛选流程(PRSIMA)

筛选出的文献均提取以下数据:文章题目、作者、国家、纳入人数、研究设计、患者年龄、Gleason评分、PSA、多西他赛用量、频率、周期、合并用药、退出实验人数、3～4级毒性发生人数、PSA反应、病理反应、生化复发人数、无复发人数、总体生存率等[15]。

本系统评价筛选出20篇可信度较高的文献;其中15项研究来自美国,其余5项研究来自中国、俄罗斯、德国、西班牙及意大利。见表1。

20篇纳入的文献的质量采用GRADE分级方法评估[36],该方法评价的因素包括研究的局限性、结果的不一致性、结果的不准确性、结果的间接性、发表偏倚、效应大、剂量效应以及可能的混杂因素会降低疗效等。其中以退出实验的人数间接反应不良反应,因此根据GRADE证据分级方法将不良反应的证据级别分为低级别证据;PSA反应因有两篇文章未报道具体下降人数,因此PSA反应为低级别证据,远期疗效因为纳入文献均为观察性研究,因此远期疗效也为低级别证据,具体Grade分级见表2、3。

表1纳入文献基本信息

2、结果

本系统评价总共619例患者纳入分析,纳入研究患者的中位Gleason评分为7～8分;患者前列腺癌根治术前使用多西他赛新辅助化疗和(或)联合新辅助内分泌治疗或联合酪氨酸激酶抑制剂;使用STATA14.2软件对提取出来的数据进行分析,仅43例(6.9%)不能耐受新辅助化疗退出实验,其余患者均能较好的耐受新辅助化疗;在PSA反应方面,单独应用多西他赛新辅助化疗的111例中,29例PSA水平下降大于50%;在联合运用ADT治疗的214例患者中,144例患者PSA水平下降大于50%,见图2。

在长期生存方面,在随访期间(中位随访13～141.6个月,见表4)35.7%～73.3%患者达到无疾病生存,合并统计总体无病生存率为52.9%(95%CI46.9%～59.7%),见图3。

3、讨论

前列腺癌是我国男性常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤,由于我国前列腺癌筛查工作的不足,我国前列腺癌患者确诊时大多为局部高危或转移性前列腺癌[37]。对于局部高危前列腺癌患者的治疗目前还没有标准的治疗方案,目前的主要方法为根治性放疗及ADT治疗,根治性前列腺切除也是可以选择治疗方法[5,6,7,8,9,10],尽管根治性前列腺切除可以改善局部高危前列腺癌患者的预后,但是单一的根治性手术后长期生存仍不理想,这可能与这些患者在诊断时就存在远处微转移有关,故而一些研究者提出在这部分患者根治性前列腺切除术前应用新辅助内分泌治疗。这种治疗方法可以降低肿瘤的临床分期、手术标本的切缘阳性率、远处淋巴结浸润率及局部复发率,且>3个月的治疗可以使无PSA复发生存时间延长,但与只行根治性前列腺切除术的患者相比总体生存率无明显改观[38,39]。

表2GRADE分级标准

表3纳入分析结局指标证据质量

表4纳入分析长期生存基本信息

图3长期生存森林图

部分前列腺癌细胞对ADT治疗天然不敏感,因此Wood等[40]检测了术后病理为局限性前列腺癌病例的循环肿瘤细胞,45%的术前经过新辅助内分泌治疗患者中仍能检测出循环肿瘤细胞,而仅行前列腺根治性切除的患者中仅有6%能检测出循环肿瘤细胞。该研究表明前列腺癌细胞在初始时期即具有异质性,局部的肿瘤细胞比逃逸的细胞对内分泌治疗更敏感,因此为以细胞毒性药物为基础的新辅助化疗在局部高危前列腺癌患者中的应用提供了理论依据。新辅助化疗已在乳腺癌、肺癌、膀胱癌等疾病中广泛应用,并能达到病理缓解及延长生存。

多西他赛联合泼尼松化疗在10年前已经成为治疗去势抵抗性前列腺癌的标准治疗方案[12,13],根据多西他赛在去势抵抗前列腺癌患者中的应用,一些研究者尝试以多西他赛为基础的新辅助化疗在局部高危前列腺癌患者中的应用以缩小肿瘤大小,提高肿瘤可切除率,进而提高患者的总体生存率。本系统评价严格按照纳入排除标准对20篇研究文献的619例患者的新辅助化疗的围手术期及长期结局进行分析,发现以多西他赛为基础的新辅助化疗对局部高危前列腺癌是安全、有效且可行的。其作用机制可能是通过以下几种途径:①能对远处亚临床病灶提供早期的系统治疗,避免因手术治疗导致的延迟;②提高局部病变的控制率,并通过降低分期增加适合局部治疗的病例和手术效果;③能够衡量肿瘤对化疗的反应,不仅能评估治疗的有效性,还能提供一些预后信息,影响后续辅助治疗的方案[41]。

本文的不足之处主要在于:首先,本系统评价纳入的随机对照试验较少,因此在证据等级方面的质量相对较低,有待进一步纳入优质研究后更新结果;其次,纳入的各项研究关于高危前列腺的定义不尽一致,可能纳入了少数中危患者,增加了研究的异质性;第三,鉴于研究样本量整体较小,本系统评价没有针对患者新辅助化疗的合并用药情况作亚组分析,在今后的研究中,可能可以分别针对单纯化疗、联合内分泌治疗或联合靶向治疗进行比较,并探索哪些亚群的患者将由此受益;最后,由于系统研究自身的时效性要求,本研究并未纳入关于新辅助化疗后行根治性前列腺切除手术的最大的前瞻性研究CALGB90203。该研究仅在2019年美国泌尿外科年会和美国临床肿瘤学会年会上公布了大致结果,并且也是在我们制定检索策略和完成分析之后才公布的,所以没有纳入本研究。已有的结果表明,新辅助化疗+内分泌治疗和单纯行根治性前列腺切除手术相比,两组3年无生化进展生存差异无统计学意义(风险比:0.87vs.0.82;P=0.13),但是在长期总生存方面,新辅助化疗组显示出一定的优势(0.87vs.0.82,P=0.06)[42]。

综上所述,本系统评价发现以多西他赛为基础的新辅助化疗在局部高危前列腺癌患者中的使用是安全并有效的,并可能改善患者的长期生存结局。

参考文献：

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[4]那彦群,叶章群,孙颖浩,等.前列腺癌诊断治疗指南.2014[M].北京:人民卫生出版社.2014:61-89.

[25]潘家骅,迟辰斐,董柏君,等.多西他赛联合全雄阻断新辅助疗法治疗高危局部进展性前列腺癌的安全性[J].上海交通大学学报(医学版),2017,60(6):797-802.

杨雄,金泓宇,宫丽娜,徐航,谭平,邱实,林天海,柳良仁,杨璐,魏强.以多西他赛为基础的新辅助化疗在前列腺癌中的应用进展[J].临床泌尿外科杂志,2021,36(02):120-125.