前列腺癌(prostate cancer, PCa)作为泌尿外科的常见疾病，是指发生在前列腺组织中的一种恶性肿瘤。2007年我国PCa发病率为8.31/10万，到2017年已上升到17.63/10万，10年间每年以21.22%的速度递增，其中55～80岁的中老年群体的年均增速高达26.38%[1]。随着老龄化的加剧、饮食习惯的改变、诊疗水平的提高，其发病率呈现明显持续增长的趋势，已成为严重影响老年男性健康的恶性肿瘤[2]。PCa极易引起膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路症状(LUTS)和远处转移，不仅对患者的生活质量造成严重影响，而且由此衍生出的一系列情绪异常，如抑郁、焦虑等，使患者的幸福感更大程度地降低，但在此阶段却没有确切有效的治疗方法[3]。本病发病机制尚未明确，普遍认为其主要与前列腺细胞增殖/凋亡异常、炎症应激、肿瘤细胞免疫耐受、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、组织重构等相关[4]。目前，现代医学主要采用手术、放射治疗、内分泌治疗、化疗和免疫治疗等，西药主要有黄体生成素释放激素(LHRH)类似物和非类固醇类抗雄激素药物，虽具有一定疗效，但也伴有诸多毒副作用，包括过敏、骨质疏松、心血管系统损害、男性乳房女性化以及性功能障碍等，同时后期亦会发展成去势抵抗型PCa(CRPC),出现全身多处转移，导致治疗效果和预后不佳[5]。本文现就中西医治疗PCa的临床与实验研究进展综述如下。

1、西 医

1.1 发病机制

目前，PCa的发病原因和机制尚未被现代医学完全解释清楚[6],可以确认的危险因素有以下几个：1)年龄。PCa高发于50岁以上男性，随着年龄的增长，发病率也越来越高。39岁以下的发病率为0.005%,40～59岁增加到2.2%,60～79岁增加到13.7%[7]。2)地理和人种。PCa发病率最高的是北美、欧洲、澳洲，最低的是亚洲、非洲、中东。PCa的年龄标准化发病率美国为124.8/10万，而日本与中国分别为12.6/10万、1.7/10万。在美国，黑种人的发病率比白种人高出70%,而亚洲人比白种人的发病率低，但比本土亚洲人的发病率高[7]。3)遗传。PCa家族聚集性强。与PCa亲属血缘关系越近，患PCa的亲属人数越多，患病风险越高[7]。4)饮食。研究发现，与PCa病死率高度相关的是高脂肪饮食和红色肉类的摄入。同时，烟、酒亦为有害因素。目前，发现对前列腺有保护作用的物质有维生素A和D、番茄红素、绿茶、微量元素锌等。5)激素。前列腺是一种雄性激素依赖性器官，睾酮(T)是正常前列腺上皮生长所必须的。研究显示，PCa的易感因素是雄性激素受体基因的重复长度[7]。国外资料显示，PCa发病的危险因素还包括过早的进行性活动、频繁的性行为和较多的婚前性伴侣[8]。6)其他。输精管绝育术可使罹患PCa的风险增加1.2～2.0倍[8]。研究提示，环境污染、病原体感染、前列腺增生、前列腺炎长期刺激等都有可能与PCa的发病相关[8]。

1.2 研究进展

任何去除雄激素和(或)抑制雄激素活性的治疗手段均有助于控制PCa的进展。内分泌疗法在PCa治疗中占有重要地位，通常有3条途径：一是去势；二是阻断雄激素与受体结合；三是直接抑制雄激素合成。去势治疗可分为手术去势及药物去势。Fundora Ramos MI等[9]对21 例PCa患者行双侧睾丸摘除术，术后71.43%患者主、客观症状明显减轻，转移性骨痛及神经症状好转，血清中酸性磷酸酶含量下降。药物去势又包括激素、AR抑制剂、LHRH类似物等。其中激素去势是通过大剂量的雌激素下降雄激素水平。雌激素的分泌主要通过下丘脑的正反馈调节，减少睾丸产生T,通过减少LHRH和黄体生成素(LH)的生成，直接抑制T的分泌，降低对前列腺的刺激，从而达到治疗PCa的效果。但大剂量的雌激素会引起心脑血管出现不良反应，而小剂量对PCa治疗效果不佳，所以临床应用较少[10]。AR抑制剂主要为非类固醇类抗雄激素药，代表药物为比卡鲁胺和氟他胺[11]。戈舍瑞林作为一种LHRH类似物，长期使用可抑制脑垂体促性腺激素的合成，降低血清T水平。邱晓等[12]间歇采用戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗PCa, 可改善患者下尿路症状、骨痛等症状，也可减少患者的治疗费用和药物的不良反应。目前，推荐早期联用药物去势和抗雄激素药物，最大限度地实现雄激素阻断，可以有效延长PCa患者的无进展生存期，降低死亡风险。经去势治疗的PCa患者体内还存在低水平的雄激素，因为除了睾丸外，前列腺、肾上腺皮质、PCa肿瘤细胞亦可合成雄激素。因此，研制出具有选择性抑制细胞色素P450(CYP17)的口服药物——醋酸阿比特龙，其为一种雄激素生物合成抑制剂。CYP17是雄激素合成途径的关键酶。通过抑制CYP17,可明显降低CRPC患者血液和肿瘤中的T水平。经内分泌治疗的PCa患者，进入中晚期有可能进展为CRPC。而化疗是CRPC的重要治疗手段。多烯紫杉醇在化疗中表现出良好的疗效[13]。其通过与微管蛋白结合，抑制微管的解聚而抑制PCa细胞进入M期。紫杉类药物目前已经成为PCa的标准化疗方案。

生物及分子靶向治疗是治疗PCa的最新手段。酪氨酸激酶受体的过度表达或激活在多种肿瘤中被发现，其能不断地激活下游的信号通路，使细胞发生恶性增殖，凋亡能力下降，最终导致肿瘤的发生和发展[14]。因此，阻断酪氨酸激酶的信号传导可作为一条治疗肿瘤的新途径。此类药物主要有单克隆抗体和小分子化合物[15],常见的有曲妥珠单抗、利妥克单抗等。分子靶向治疗的实施需要根据分子靶点的检测结果来选择相应的靶向药物，再通过PET-CT、CT、MR、前列腺特异性抗原(PSA)检测等方法对生物治疗的疗效进行判定。新近研究证实，酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、肿瘤疫苗等治疗手段对晚期PCa具有较好的疗效[16]。目前，治疗前景较好的分子靶向药物有酪氨酸激酶抑制剂、吉非替尼、舒尼替尼等。舒尼替尼能够阻断血液和营养物质的供给，并直接攻击肿瘤组织，明显降低转移性CRPC患者的PSA水平，与多烯紫杉醇、醋酸泼尼松联合治疗的效果更佳。此外，肿瘤的免疫治疗也逐渐被越来越多的学者所重视[17]。树突状细胞(DC)是人体重要的抗原提呈细胞，可以激活细胞毒性T淋巴细胞所介导的细胞免疫反应，对机体防御和治疗肿瘤的意义重大，DC疫苗已成为当今PCa免疫治疗的研究热点。可通过肿瘤抗原多肽或肿瘤组织蛋白提取物直接刺激DC、抗原和细胞因子基因转染DC等方法制备DC疫苗[18]。临床治疗PCa的药物与方法多样，但大多只能在短期内延缓病情进展，无法治愈，远期疗效及安全性还有待进一步证实。

2、中 医

2.1 病因病机

中医学中并无PCa直接对应的病名，诸多现代医家参考“癃闭”“血尿”进行辨证论治[19],认为前列腺为男性内生殖器，也是尿道的重要组成部分。与肾、膀胱等同属下焦，肾藏精，主生殖，亦主水，与肾关系十分密切。而PCa好发于60岁以上的老年男性，《素问·上古天真论》有云：“丈夫八八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”老年男性肾精亏虚，化气不足，肾阴肾阳为人体一身阴阳之根本，元气不足会造成阴阳失衡、脏腑功能失调，机体易受邪气侵袭，故肾虚当为PCa发病之本。《诸病源候论》有云：“肾藏精，精者，血之所成也。”肾精可化生血液，肾气主脏腑气化。《医林改错》有云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”气血阻于下焦，津液不行，痰凝湿聚，化热生毒，瘀、痰、湿、热、毒等病邪相互搏结，癌瘤则成。故血瘀、痰湿、热毒为PCa发病之标。PCa中晚期，癌瘤易侵犯膀胱或发生骨转移，可引发血尿和骨痛等症状。PCa患者行外科手术治疗及放化疗后，正气大伤，痰瘀互结，湿热毒蕴，多为虚实夹杂之证。治疗宜在培补肾元的基础上，杂以清热利湿、解毒通淋、化痰散结、行气祛瘀等法，选用八正散、通淋解毒汤、双合丸、膈下逐瘀汤等方。有学者对PCa的中医证候规律进行研究，总结出PCa临床常见的八大证型，即肾阳亏虚、瘀热内郁、脾虚挟痰、气阴两虚、痰瘀互结、阴虚火旺、正虚毒恋和阳虚水泛，选方多具有益气养血、化瘀散结、清热通淋之效，用药集中在补虚、清热、利水、行气、化湿、除瘀等类[20]。

2.2 中医治疗PCa的临床与实验研究进展

近年来，诸多中医学者在临床实践中运用中药复方治疗PCa取得了较好的疗效。张成强等[21]运用知柏地黄汤加减联合内分泌治疗肾阴虚型晚期PCa, 结果显示，其能显著降低患者的PSA水平，改善国际前列腺症状评分(IPSS)。徐文静等[22]采用肾气丸联合戈舍瑞林、比卡鲁胺治疗PCa, 发现肾气丸有助于减少膀胱残余尿量，增加最大尿流率，改善IPSS,降低血清PSA水平，提高患者的生活质量。龚华等[23]采用前列负阴方治疗激素依赖性PCa, 结果显示，其可有效增强内分泌治疗的疗效，改善临床症状，提高患者生活质量，并减少“抑雄”的毒副作用，延缓激素依赖性PCa进展到CRPC。王志刚等[24]使用消瘀散结抑癌灌肠剂给PCa荷瘤裸鼠进行灌肠治疗，发现治疗组较对照组瘤体明显缩小，推测其作用机制与上调PTEN基因表达有关。张扬等[25]发现中药复方CFF-1能够显著抑制PCa细胞的生长，降低PI3K/AKT的活性，升高FOXO1的活性，降低FOXO1的磷酸化水平，进而诱导细胞周期阻滞并促进凋亡的发生。李小江等[26]在间歇内分泌治疗的基础上，加用健脾利湿化瘀方治疗中晚期PCa内分泌治疗后部分雄激素缺乏综合征患者，其能更有效地改善临床各项评分，降低PSA水平，稳定T水平，减轻内分泌治疗的不良反应，发挥了中药减毒增效的作用。Cao H等[27]运用中药复方联合雄激素剥夺治疗PCa患者，证实中西医联用的疗效显著高于单用西药治疗，并通过细胞实验发现ZQD可以降低Bcl-2的表达，增加Caspase-3和Bax的表达，上调miR-143的表达，最终促使DU 145细胞发生凋亡。龙衍等[28]观察西黄丸及其主要成分治疗PC 3荷瘤小鼠，发现中药能够抑制皮下移植瘤的生长，显著上调Caspase-3、Caspase-9蛋白的表达，下调PI3K/Akt/mTOR mRNA及其磷酸化蛋白的表达，其治疗PCa的作用机制与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活有关。

多种中药提取物对PCa也有治疗作用，已被大量的实验所证明。Xu Y等[29]将丹皮酚作用于DU 145细胞荷瘤小鼠，促进了细胞凋亡，增强了Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的活性，降低了Bcl-2的表达，增加了Bax的表达，显著降低了Akt和mTOR的磷酸化状态，且与PI3K/Akt抑制剂有协同作用。Abbasi A等[30]用槲皮素处理PCa细胞，发现中药可以显著降低Nrf2 mRNA及蛋白的表达，显著降低GPx、GR和NQO1酶的活性，对PC 3和DU 145的增殖均可发挥抑制作用。应晓等[31]发现黄芩素联合多烯紫杉醇可以显著抑制LNCaP细胞的活力，减少MDM2的表达，升高p53蛋白水平，上调Puma和Noxa蛋白的表达，活化Caspase-9和Caspase-3,认为黄芩素能通过MDM2/p53途径提高多烯紫杉醇的体外抗PCa活性。史梦瑶等[32]在实验研究中发现HN Saponin F可以通过AR拮抗雄激素活性，抑制雄激素依赖的LNCaP细胞增殖，但其具体信号通路仍不明确。Guo W等[33]发现姜黄素和白藜芦醇的联合治疗导致DMAB处理大鼠的脂质过氧化、14C葡萄糖摄取/转化和3H胸苷摄取显著降低，显示出中药对PCa治疗的巨大潜力。张孝旭等[34]发现黄芪多糖可以抑制DU 145细胞增殖、侵袭与迁移，其机制与上调miR-133a表达有关。卜威振等[35]也证实黄芪多糖能抑制PC 3细胞的增殖并诱导其凋亡，作用强度与时间、浓度正相关。夏旭等[36]使用熟地黄多糖干预PC 3细胞，发现其能升高细胞增殖抑制率和凋亡率，下调VEGFR2、p-PI3K、p-Akt蛋白的表达，且药效呈现出显著的浓度依赖性。曾灿等[37]探究雷公藤甲素负载外泌体的抗PCa作用，发现治疗组皮下肿瘤的体积较对照组明显缩小，NF-κB mRNA的表达量显著降低，p53 mRNA的表达量显著升高。程耿等[38]用不同浓度的姜黄素干预PC 3细胞，发现姜黄素可以抑制肿瘤细胞的成球能力，减少细胞中的葡萄糖、乳酸及ATP的含量，下调SOX2、OCT4、Nanog、HK1、HK2、GLUT1等糖代谢相关蛋白的表达。金炳熔等[39]发现白杨素可以降低DU 145细胞中CD44、Smo、Gli1蛋白的表达水平，推测其可能是通过抑制Hedgehog信号通路来发挥抗PCa的药效。

3、小结与展望

目前，PCa的发病机制及治疗靶点仍未十分明确，针对本病治疗的靶点药物亦处于探索阶段，西药因其较易产生毒副作用及耐药性较大程度上降低了患者的生存质量，而运用中医药、中西医结合治疗PCa在某些方面具有一定优势。目前关于中药复方和中药提取物治疗PCa的研究日益增多。临床方面，医家多以自拟方剂作为研究对象，但限于样本量较小，缺乏统一的标准，致使研究成果没有得到有效的验证和推广，需要进一步开展多中心、大样本的高质量临床研究为中药复方治疗PCa提供更有价值的科学证据。实验方面，各种中药成分治疗PCa作用机制的相关研究进展迅速，如抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，增加肿瘤细胞的化疗敏感性，抑制肿瘤细胞的转移活性，调控原癌基因和抑癌基因的表达等等，学者们不断提出新的假设，均取得了一定的成果。然而，大多数仅限于药效学的研究，并未深入揭示中药干预PCa的深层机理，缺乏更具说服力的系统研究来提供数据支持。中药有效成分复杂，作用靶点繁多，因此给学者们探索其药效机制其形成了较大阻碍。但恶性肿瘤的基本特征是高增殖、低分化，侵袭迁移能力强。其发生发展主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因改变，致使细胞出现增殖失控、分化受阻和(或)凋亡障碍有关，往往涉及到多环节、多途径的信号转导系统功能的失常，开展信号通路的相关研究，如Wnt、PI3K/AKT、NF-κB、TGF-β/Smads、Notch、JAK/STAT等，有助于揭示肿瘤发病的机制机理，寻找肿瘤治疗的潜在靶标，为新药的研发提供思路和科学依据。

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基金资助:湖南省自然科学基金面上项目(2021JJ30396);湖南省自然科学基金青年项目(2022JJ40335);湖南省中医药科研计划项目(2021108);湖南省卫生健康委员会科研课题(202103051239);

文章来源:朱文雄,袁轶峰,彭涛等.中西医治疗前列腺癌的研究进展[J].湖南中医杂志,2023,39(12):177-181.