膝骨性关节炎(knee osteoarthritis, KOA)是一种慢性骨关节炎疾病，其主要病理特点为关节软骨的退化、变性等[1]。据报道，我国目前KOA的发病率为6.65%,发病人群主要集中为中老年患者，其中女性患者发病率约为男性的1.72倍[2]。多项研究指出，KOA 的发病率在逐年升高，且具有年轻化的发病趋势[3]。目前，在KOA的治疗上，以基础治疗(健康教育、运动治疗、物理治疗和行动辅助支持)、药物治疗和终末期的手术治疗为主。在药物治疗方面，临床上暂无治疗KOA的特效药[4],西医主要以非甾体类抗炎药(NSAID)、阿片类、氨基葡萄糖和关节腔内注射糖皮质激素或玻璃酸钠为主[5],但长期口服或关节腔内注射药物，会出现严重的毒副作用，损害患者的胃肠道、肝肾功能，甚至会增加心肌梗死的风险[6]。

中药外用或口服治疗KOA均有较好的临床疗效，且总体上安全系数较高、治疗费用较低、不良反应较少[7]。近年来，有关正清风痛宁治疗KOA的临床研究报道较多，本研究以循证医学为指导，对正清风痛宁治疗KOA的安全性及疗效进行Meta分析，以期在治疗方案选择上提供一定的理论依据。

1、资料与方法

1.1 文献检索

检索中国知网(CNKI)、万方数据(WANGFANG DATA)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science中关于正清风痛宁治疗KOA的临床随机对照研究(RCT),检索时间均为数据库建立至2023年10月31日，中文主题词包括：1)骨关节炎、膝关节炎、膝骨关节炎、膝关节骨性关节炎；2)正清风痛宁、正清风痛宁缓释片、正清风痛宁注射液；英文主题词包括：1)Knee Osteoarthritis、KOA、Osteoarthritis、Osteoarthritis of the knee; 2)Zhengqing Fengtongning。

1.2 纳入标准

1)研究类型：RCT;2)研究对象：所纳入的患者符合公认的KOA临床诊断标准；3)干预措施：试验组采用正清风痛宁片、正清风痛宁缓释片、正清风痛宁注射液单独使用或联合常规西医治疗，对照组采取常规西医干预，两组的治疗时间保持一致；4)观察指标中需含有以下指标中的其中任意一项：①总有效率；②主要临床症状评分指标：膝关节纽约特种外科医院(HSS)评分，疼痛视觉模拟量表(VAS)评分，西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)的关节功能、疼痛、僵硬评分；③主要实验室指标：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)等；④不良反应。

1.3 排除标准

1)无法获取全文；2)重复发表或数据完全相同的文献，只取其中1篇；3)试验组干预措施中包含其他中医治疗方式；4)实验研究设计不合理或不严谨(如诊断不规范、样本基本资料未清楚描述、数据有明显错误等)。

1.4 文献筛选

按照检索条件查找相关文献，由2位研究员按照纳入及排除标准筛选文献并收集相关研究数据。如遇到任何论文筛选不一致由第3位研究员裁定。

1.5 统计学方法

本研究采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，连续型变量以均数差(MD)和 95%置信区间(95%CI)为效应统计量，二分类变量采用相对危险比(RR)和95%置信区间(95%CI)为效应尺度。以卡方检验进行异质性检验，当 P>0.1,I2<50%时，提示各研究数据之间具有同质性，则采用固定效应模型(FEM);反之，当 P≤0.1或 I2≥50%时，提示各研究数据之间异质性较大，则采用随机效应模型(REM);采用Stata 15.0软件评估是否存在发表偏倚，以 Harbord 加权线性回归为标准，若 P>0.1,则不存在显著发表偏倚。

2、结 果

2.1 文献筛选结果

按照检索要求初检最终获得相关文献292篇，其中英文文献10篇，中文文献282篇；经过剔除重复及逐层筛选后，最终纳入文献共16篇[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23],均发表于2006—2023年，均为中文文献。(见图1)

图1 文献筛选流程图   

2.2 纳入文献的基本特征

本次研究共纳入16项 RCTs, 包括1195例KOA患者，其中治疗组601 例，对照组594 例。(见表1)

2.3 方法学质量

使用Cochrane偏倚风险评估工具评价所纳入研究的质量。16项研究中均未提到干预盲法、分配隐藏，其中7项研究明确提出了具体随机分配方法，所有研究结局数据完整，均无选择性报告。(见图2)

表1 纳入文献的基本特征

图2 偏倚风险评估图   

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效

有15项研究[8,9,10,11,12,13,14,15,17,18,19,20,21,22,23]对正清风痛宁治疗KOA的临床有效率进行了报道，以有效率纳入Meta分析，共纳入1105例患者。异质性检验：P=0.24,I2=19%,说明纳入的研究间异质性较小，可用固定效应模型分析。显著性检验：RR=1.18,95%CI=(1.12,1.24),P<0.00001,结果提示正清风痛宁治疗优于常规西医治疗，能提高KOA的临床有效率。(见图3)

2.4.2 VAS评分

有4项研究[16,17,21,22]对 VAS 评分进行了报道，共纳入316例患者。异质性检验：P<0.00001,I2=97%,说明纳入的研究间异质性较大，选用随机效应模型分析。显著性检验：MD=-1.13,95%CI=(-2.11,-0.16),P=0.02,结果提示使用正清风痛宁治疗KOA在降低 VAS 评分、减轻疼痛方面优于常规西医治疗。(见图4)

2.4.3 WOMAC积分

共有5项研究[11,16,19,22,23]对WOMAC积分进行了报道，共纳入422例患者。异质性检验：P<0.00001,I2=91%,说明纳入的研究间异质性较大，选用随机效应模型分析。显著性检验：MD=-8.12,95%CI=(-11.13,-5.11),P<0.00001,结果提示使用正清风痛宁治疗KOA在降低WOMAC积分方面优于常规西医治疗。(见图5)

图3 临床有效率Meta分析森林图  

图4 VAS评分Meta分析森林图  

图5 WOMAC积分Meta分析森林图   

2.4.4 IL-1β

共有4项研究[12,18,19,22]对IL-1β进行了报道，共纳入316例患者。异质性检验：P<0.00001,I2=100%,说明纳入的研究间异质性较大，选用随机效应模型分析。显著性检验：MD=-6.50,95%CI=(-10.37,-2.62),P=0.001,结果提示使用正清风痛宁治疗KOA在降低IL-1β方面优于常规西医治疗。(见图6)

图6 IL-1β水平Meta分析森林图   

2.4.5 IL-6

共有4项[16,18,19,22]研究对IL-6进行了报道，共纳入320例患者。异质性检验：P<0.00001,I2=92%,说明纳入的研究间异质性较大，选用随机效应模型分析。显著性检验：MD=-10.19,95%CI=(-14.64,-5.75),P<0.00001,结果提示使用正清风痛宁治疗KOA在降低IL-6方面优于常规西医治疗。(见图7)

图7 IL-6水平Meta分析森林图   

2.4.6 TNF-α

共有5项研究[12,16,18,19,22]对TNF-α进行了报道，共纳入406例患者。异质性检验：P<0.00001,I2=99%,说明纳入的研究间异质性较大，选用随机效应模型分析。显著性检验：MD=-7.32,95%CI=(-12.47,-2.17),P=0.005,结果提示使用正清风痛宁治疗KOA在降低TNF-α方面优于常规西医治疗。(见图8)

图8 TNF-α水平Meta分析森林图   

2.4.7 不良反应

共有9项研究[11,12,13,14,16,17,20,22,23]对不良反应情况进行了报道，共纳入699例患者。异质性检验：P=0.23,I2=24%,说明纳入的研究间异质性较小，选用固定效应模型分析。显著性检验：RR=0.61,95%CI=(0.40,0.92),P=0.02,结果提示正清风痛宁与常规西医治疗KOA的不良反应对比，差异无统计学意义，说明该药不会增加额外的不良反应，具有较好的安全性。(见图9)

图9 不良反应Meta分析森林图   

2.4.8 发表偏倚

采用Harbord加权线性回归法来评估临床总有效率的发表偏倚，结果提示不存在显著发表偏倚(P=0.361)。(见图10)

图10 总有效率的Harbord检验图   

3、讨 论

KOA是一种退行性关节疾病，涉及软骨及许多周围组织。除了关节软骨的损伤和退变外，还有关节下骨重塑、骨赘形成、韧带松弛、关节周围肌肉减弱、滑膜炎症等[24],目前已知的危险因素包括肥胖和代谢性疾病、衰老和关节创伤等[25],病因包括老龄化、软骨细胞与基质合成代谢平衡遭到破坏、免疫反应、关节力学的改变等[26]。KOA的临床治疗原则为减轻疼痛、改善或恢复关节功能、提高患者生活质量、延缓疾病进展和矫正畸形[27]。现代医家根据其临床证候特点，将其归属为中医学“膝痹”“痹证”“骨痹”“筋痹”等范畴。《黄帝内经》中正式提出了“骨痹”这一病名，《素问·长刺节论》云：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”。KOA的病位在膝，但与肝、肾等脏腑密不可分，其内在病因可概括为“虚”,包括肝肾不足、气血亏虚；风、寒、湿、热等邪气侵犯为外在诱因，外邪侵袭经络筋脉，导致经络闭阻，气机失调，气血运行不畅，不通则痛；肝肾不足、气血亏虚，气虚则血行无力，血虚则筋脉失于濡养，不荣则痛。气血不通，血瘀痹阻为其主要的病理特点，基本病机可概括为本虚标实；治疗上应扶正与祛邪兼顾，扶正以补气养血、滋养肝肾、强筋壮骨、蠲痹通络为主，祛邪以祛风除湿、行气活血、清热散寒、通络止痛为要。

正清风痛宁是一种具有祛风除湿、活血通络，消肿止痛功效的中成药，其主要成分为盐酸青藤碱，在临床上应用十分广泛，主要治疗风湿及类风湿性关节炎[28]、慢性肾病[29]等。有研究报道，正清风痛宁能抑制关节软骨组织聚蛋白多糖酶1 (ADAMTs-4)、聚蛋白多糖酶2 (ADAMTs-5)蛋白的表达，从而改善关节病变程度[30],可通过上调软骨细胞转化生长因子-β(TGF-β)、卵泡抑素样蛋白-1(Fstl-1)及基质金属蛋白酶组织抑制因子-3(TIMP-3)mRNA在软骨细胞的表达及下调炎性致病因子IL-1β的表达来保护骨关节软骨[31]。

本研究纳入16项RCTs, 共1195例KOA患者，从临床有效率、VAS评分、WOMAC积分、IL-1β、IL-6、TNF-α及安全性等7个方面收集数据进行Meta分析，目的在于系统评价正清风痛宁治疗KOA的临床有效性和安全性。结果显示，和常规西医治疗相比，正清风痛宁可提高临床有效率，降低VAS评分、WOMAC积分，在提高膝关节功能和减轻疼痛上有着更好的疗效；在实验室指标上，正清风痛宁对比常规西医治疗，能降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的产生，从而减轻炎症反应，最终达到缓解临床症状的目的。在安全性方面，正清风痛宁引发的不良反应均为轻度，在停药或给予对症措施后均可缓解或消失。

本次研究存在的局限性和不足：1)所纳入的研究中可能存在测量偏倚的问题，如在结局测量指标中，VAS评分、WOMAC积分等均采取自评表进行数据收集，更侧重于患者的主观感受，无法做到统一；2)所纳入的研究虽均为RCT,但仍有部分文献并未说明具体的随机分配方法，且均未提及是否采用盲法、分配隐藏，由此可能导致出现随机风险等；3)大部分文献未提及治疗后的远期疗效，缺乏远期疗效评价。

参考文献:

[1]中华医学会骨科学分会关节外科学组.骨关节炎诊疗指南(2018年版)[J].中华骨科杂志,2018,38(12):705-715.

[2]冯晓晴,蔡道章,余星磊,等.基于GBD大数据中国膝骨关节炎疾病负担现状与趋势分析[J].现代预防医学,2022,49(10):1753-1760.

[4]任广宗,卫小春.氨基葡萄糖联合非甾体类抗炎药治疗膝骨性关节炎[J].中华临床医师杂志:电子版,2017,11(22):2418-2422.

[5]靳天,程志祥.膝骨关节炎非手术治疗的现状与思考[J].中华医学杂志,2021,101(43):3525-3527.

[6]左橙子,彭文兴.非甾体抗炎药的安全用药与合理选择[J].中南药学,2017,15(5):639-642.

[7]郑斌,梅伟,魏成建.中医治疗膝骨关节炎研究进展[J].湖北中医药大学学报,2016,18(2):114-117.

[8]甘文,刘华文,欧泽云,等.正清风痛宁治疗膝关节骨性关节炎25例临床观察[J].中医药导报,2006,12(9):36-37.

[9]林志翔,崔智娟,戴益琛,等.正清风痛宁配合西药治疗膝关节骨性关节炎58例临床观察[J].中医药导报,2008,14(8):49-51.

[10]唐莼,蔡小燕,林小军,等.氨基葡萄糖联合正清风痛宁缓释片治疗膝骨关节炎的临床观察[J].中国现代医生,2010,48(23):29-30.

[11]刘玉琳,刘玉梅,刘玉霞.正清风痛宁联合葡立治疗膝骨关节炎的临床观察[J].河北医药,2011,33(7):1082-1083.

[12]朱芳晓,周润华,石宇红,等.正清风痛宁治疗膝骨关节炎的临床研究及对细胞因子的影响[J].当代医学,2013,19(12):1-3.

[13]郑朝恩,刘昱岑,张峰.硫酸氨基葡萄糖联合正清风痛宁治疗膝骨关节炎的临床研究[J].中西医结合研究,2014,6(3):123-125.

[14]冯亮华,陈旭艳,冯金芳,等.正清风痛宁电致孔透皮给药联合氨基葡萄糖治疗老年膝骨关节炎31例[J].中国老年学杂志,2014,34(17):4978-4979.

基金资助:湖南省长沙市科技计划项目(kq2004057);湖南省中医药研究院院级项目(202128);

文章来源:朱湘华,郭玉星,朱海利等.正清风痛宁治疗膝骨性关节炎有效性和安全性的Meta分析[J].湖南中医杂志,2023,39(12):121-127.