前列腺癌是发病率排第2位、死亡率排第5位的男性恶性肿瘤，2020年全球共有新发病例140万，死亡人数达到37.5万[1]。转移性激素敏感性前列腺癌（meta‐static hormone-sensitive prostate cancer,m HSPC）是致命的前列腺癌类别之一[1]。几十年来，雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy,ADT）一直是m HSPC的标准治疗方案。然而，ADT虽然早期有效，但无法阻止病情进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,m CRPC），患者预后较差，生存期不足2年[2]。因此，选择有效的治疗方案，延缓m CRPC的发生，将有助于延长m HSPC患者的生存期。

临床研究表明，在ADT的基础上，于治疗早期增加多西他赛或醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺和达罗他胺等雄激素受体抑制剂（androgen receptor inhibitor,ARI），可延长m HSPC患者的总生存期（overall survival,OS）和放射学无进展生存期（radiographic progressionfree survival,r PFS），增加患者的临床获益[1]。然而，由于不同治疗药物之间缺乏“头对头”的临床对照试验，最佳疗法仍难确定。为了从间接比较中总结出最佳药物治疗方案，不同的研究机构进行了网络荟萃分析（network meta-analysis,NMA）。然而，随着临床试验数据的不断更新，目前能查到的NMA却很少见到纳入三联疗法（如达罗他胺联合多西他赛和ADT）的临床数据，缺乏三联疗法与双联疗法的比较及最终结果分析。

最近，TITAN和ARCHES试验的最终报告相继公布，提示相较于安慰剂联合ADT，阿帕他胺和恩杂鲁胺分别联合ADT均可显著延长m HSPC患者的OS[3,4];ARASENS试验的数据也表明，ADT联合达罗他胺和多西他赛可显著延长m HSPC患者的OS[5]。因此，本研究基于近期发表的临床数据进行网状Meta分析，以帮助临床确定m HSPC最佳治疗方案，为临床决策提供参考。

1、方法

1.1 资料来源与检索策略

参照PRISMA进行系统评价和NMA[6]。系统检索Medline、Embase、BIOSIS preview、the Cochrane Library和Clinical Trials.gov自建库以来至2022年3月收录的关于m HSPC与全身治疗药物相关的文章，涉及治疗药物包括醋酸阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、多西他赛和恩杂鲁胺。检索式包括转移、激素敏感、前列腺癌与治疗药物4个部分，每部分均由主题词和自由词组成，经与各数据库匹配后调整为适当的检索式进行检索，文章语种仅限英文。此外，手动检索在美国临床肿瘤学会、欧洲泌尿学协会和欧洲医学肿瘤学会等重要会议上发表的摘要。

1.2 纳入与排除标准

本研究的纳入标准包括：（1）研究对象为接受ADT及药物治疗的m HSPC患者。ADT包括双侧睾丸切除术、促黄体素释放激素激动剂或拮抗剂。药物治疗包括醋酸阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、多西他赛、恩杂鲁胺及标准非甾体抗雄激素（standard non-steroidal antiandrogen,SNA）等[7]。（2）试验组方案为ADT联用醋酸阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、多西他赛及恩杂鲁胺等ARI。（3）对照组方案为ADT或ADT+比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺等SNA或安慰剂。（4）治疗结局方面，疗效结局为OS和r PFS，安全性结局为任何严重不良事件（serious adverse events,SAEs）的发生率。（5）研究类型为中位随访时间≥12个月的随机对照试验（randomized con‐trolled trial,RCT）。本研究排除观察性研究、综述、社论、信件、病例报告、作者的回复、已发表的试验方案和未公布结果的研究。

1.3 数据筛选与提取

由两名研究人员独立使用Endnote X8软件进行数据筛选：根据标题和摘要进行初筛，对可能相关的研究进行全文审查和确认，以进行数据提取；记录排除的原因，分歧通过协商一致解决。两名研究人员从纳入的试验中提取数据，提取内容包括第一作者的姓名、出版年份、试验设计、患者人数、干预措施和结果、基线特征、随访时间和结果，以及与OS、r PFS和SAEs发生率相关的风险比（hazard ratio,HR）和95%置信区间（confidence interval,CI），所有分歧均协商解决。

1.4 偏倚风险评估

每个试验的风险偏倚由两名研究人员根据Co‐chrane协作组的工具（2.0版）独立评估。该工具从5个领域评估试验的总体偏倚，包括随机化过程、偏离预期干预、结果数据、结果测量和报告的试验比较结果[8]。

1.5 统计学方法

通过使用固定效应模型和随机效应模型比较直接和间接疗效，并进行贝叶斯网络分析[9]。在OS和r PFS的评估中，根据已发表的HR和CI计算出lg HR以估计差异和标准误差[10]。以HR和95%CI表示相对治疗效果[10]，并对高负荷（根据CHAARTED标准[11]定义为存在内脏转移或骨病变≥4个且椎体和骨盆外骨病变≥1个）和低负荷肿瘤进行亚组分析，以评估r PFS的影响因素[12]。在安全性方面，通过分析每个试验的SAEs发生率来估计总体比值比（odds ratio,OR）。所有统计分析均使用R 4.1.3软件进行。通过比较一致性模型和非相关平均效应模型的偏差信息准则检查直接和间接证据之间的统计一致性[11]，并采用优选概率排名曲线（sur‐face under the cumulative ranking,SUCRA）对不同的治疗方案进行评价。

2、结果

2.1 研究选择及特点

共检索到1 304篇文献，删除重复数据后剩余1 063篇。通过标题和摘要筛选排除了1 017篇，剩余46篇阅读全文。最终纳入系统性评价的文献包含8项RCT、9 437例患者，涉及7种治疗方案，包括醋酸阿比特龙[13,14,15,16,17]、阿帕他胺[3,18]、恩杂鲁胺[4,19,20]、达罗他胺+多西他赛[5]、多西他赛[5,12,17,21,22,23,24]、SNA（包括比卡鲁胺、尼鲁米特和氟他胺）[20]联合ADT和单用ADT[3,12,13,14,15,16,18,19,21,22,23,24]。m HSPC治疗方案比较的网络图如图1所示（图中所有干预方案均包含ADT，下图同）。

图1 m HSPC治疗方案比较的网络图   

所有试验均纳入了m HSPC患者。其中，STAMPEDE试验[15,16,17,24]是一项多臂试验，用于评估各种联合疗法的疗效。LATITUDE试验[13,14]纳入了高危人群，包括以下3个因素中的至少2个：Gleason评分≥8、骨病变≥3个、内脏转移。除ARASENS试验[5]采用三联疗法（达罗他胺联合多西他赛和ADT）外，所有试验均采用二联疗法。TITAN试验[18]和ARCHES试验[19]包含既往接受过多西他赛治疗6个周期的患者；ENZAMET试验[20]包含在没有疾病进展的情况下既往使用多西他赛≤2个周期的患者，除此之外，既往化疗患者未被纳入其他几项试验。8项研究的中位随访时间为34～84个月。

除ARASENS试验[5]外，所有纳入的研究均评估了OS和SAEs发生率，并报告了r PFS。CHAARTED试验[12,21]和ENZAMET试验[20]评估了临床r PFS，包括症状进展、影像学进展或换用其他抗肿瘤治疗方案[12,20]。STAMPEDE试验[15,16,17,24]评估了r PFS，定义为从随机分组到放射学进展或死亡的时间，以先发生者为准（表1）。

就OS而言，CHAARTED[12,21]、ENZAMET[20]、ARASENS[5]3项试验的总偏倚风险较低，其他5项试验则存在一定偏倚风险。就r PFS而言，所有试验的总偏倚风险都值得关注（表2）。 

表1 纳入研究的基本特征    

表2 纳入研究的偏倚风险  

2.2 结果

2.2.1 OS

与仅行ADT相比，除ADT+SNA外的所有治疗方案均可显著延长患者的OS。OS获益由高到低依次为ADT+达罗他胺+多西他赛（HR=0.54,95%CI为0.44～0.66）、ADT+醋酸阿比特龙（HR=0.64,95%CI为0.57～0.71）、ADT+阿帕他胺（HR=0.65,95%CI为0.53～0.79）、ADT+恩杂鲁胺（HR=0.66,95%CI为0.53～0.82）、ADT+多西他赛（HR=0.79,95%CI为0.71～0.88）、ADT+SNA(HR=0.98,95%CI为0.71～1.37）。各研究间无明显异质性（I 2=0）。SUCRA结果显示，ADT+达罗他胺+多西他赛是延长OS的首选方案（SUCRA82.2%）。结果见图2。

图2 OS概率排序图   

2.2.2 r PFS

与仅行ADT相比，除ADT+SNA外的其他治疗方案均可显著延长患者的r PFS。r PFS获益由高到低依次为ADT+恩杂鲁胺（HR=0.39,95%CI为0.30～0.50）、ADT+阿帕他胺（HR=0.48,95%CI为0.39～0.60）、ADT+醋酸阿比特龙（HR=0.57,95%CI为0.51～0.64）、ADT+多西他赛（HR=0.62,95%CI为0.56～0.69）、ADT+SNA(HR=0.98,95%CI为0.71～1.35）。各研究间无明显异质性（I 2=16%）。基于肿瘤负荷的r PFS亚组分析得到了类似的结果（高瘤负荷I 2=4%，低瘤负荷I 2=12%），见图3。SUCRA结果表明，ADT+恩杂鲁胺是延长r PFS的首选方案（SUCRA 88.7%）；亚组分析显示高瘤负荷（SUCRA 64.0%）和低瘤负荷（SUCRA 82.4%）患者的结果一致（图4）。

图3 m HSPC治疗方案与r PFS的关联森林图

2.2.3 SAEs发生率

与仅行ADT相比，SAEs发生率的OR排序从低到高依次为ADT+SNA(OR=0.66,95%CI为0.45～0.96）、ADT+恩杂鲁胺（OR=0.92,95%CI为0.68～1.24）、ADT+阿帕他胺（OR=0.97,95%CI为0.72～1.32）、ADT+醋酸阿比特龙（OR=1.42,95%CI为1.10～1.82）、ADT+多西他赛（OR=23.35,95%CI为13.26～44.81）、ADT+达罗他胺+多西他赛（OR=25.86,95%CI为14.08～51.33），各研究间无明显异质性（I 2=5%）。ADT+达罗他胺+多西他赛和ADT+多西他赛与SAEs发生率显著升高相关，ADT+醋酸阿比特龙与SAEs发生率轻度升高相关。SUCRA结果表明，ADT+SNA的安全性最高（SUCRA 93.9%),ADT+达罗他胺+多西他赛的安全性最低（SUCRA 81.6%）。结果见图5。

图4 r PFS概率排序图   

图5 SAEs概率排序图   

3、讨论

本研究对m HSPC的药物治疗方案进行了系统评价，并通过NMA比较了其疗效和安全性。结果显示，与仅行ADT相比，除ADT+SNA外的所有药物治疗方案均可显著延长OS，其中ADT+达罗他胺+多西他赛的OS获益最大，ADT+阿帕他胺、恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙则显示出相似的OS获益，而ADT+多西他赛的OS获益较小。无论肿瘤负荷高低，ADT+恩杂鲁胺均是延长r PFS的最佳疗法。在安全性方面，ADT+达罗他胺+多西他赛和ADT+多西他赛与SAEs发生率显著升高相关，ADT+醋酸阿比特龙与SAEs发生率轻度升高相关。值得关注的是，ADT+阿帕他胺或恩杂鲁胺均不会导致SAEs发生率升高。各方案安全性由高到低依次为ADT+SNA、ADT+恩杂鲁胺、ADT+阿帕他胺、ADT+醋酸阿比特龙、ADT+多西他赛和ADT+达罗他胺+多西他赛。

Mori等[25]通过NMA比较了几种双联疗法的生存获益，结果表明，相比仅行ADT,ADT+恩杂鲁胺可为低瘤负荷的患者提供最大的r PFS(HR=0.58,95%CI为0.51～0.65）与OS(HR=0.69,95%CI为0.55～0.87）获益，但该研究并未对三联疗法作出评价。本研究在此基础上纳入了ARASENS试验结果，比较了三联疗法（达罗他胺+多西他赛+ADT）与双联疗法的临床获益，结果表明，三联疗法具有较佳的OS获益，但不可忽视的是其SAEs发生率也显著提高，这为m HSPC的药物治疗提供了新的思路。Fizazi等[26]基于PEACE-1试验也报道了类似的结果，即醋酸阿比特龙+ADT+多西他赛加或不加放疗均可显著延长患者的OS(HR=0.82,95.1%CI为0.69～0.98,P=0.03）和r PFS(HR=0.54,99.9%CI为0.41～0.71,P<0.000 1）。本研究将PEACE-1试验排除在外，是因为其允许药物治疗联合放疗，与其他纳入的研究有很大的异质性。

本研究为m HSPC患者的全身治疗提供了一些参考：当患者可耐受三联疗法时，可考虑使用ADT+达罗他胺+多西他赛，以最大限度地提高OS获益。此外，ADT+恩杂鲁胺、阿帕他胺或醋酸阿比特龙具有相似的OS获益，且在提高r PFS获益的同时SAEs发生率未见显著升高，可用于不耐受上述三联方案的患者。

本研究存在以下局限性：首先，本研究虽然比较了r PFS，但不同文献中r PFS定义的差异可能影响结果。其次，由于ARASENS试验没有报告肿瘤负荷的数据，因此本研究未对OS进行亚组分析[5]。第三，可能存在一定数量的患者重叠，因为在STAMPEDE试验中，相同的对照组被用于比较多种治疗[16,17,24]。第四，ENZAMET试验在对照组实施SNA联合ADT，这在CHAARTE试验中也被研究者酌情决定，这些干预措施的差异可能导致结果偏倚[12,20]。此外，本研究仅考虑了m HSPC患者的药物治疗方案，因此排除了可能有益的局灶性治疗方案，特别是在低瘤负荷患者中[26]。因此，应审慎解读本研究结果。

综上所述，在对m HSPC患者的药物治疗中，ADT+达罗他胺+多西他赛相比其他方案，在带来最优的OS获益的同时，会显著提高SAEs发生率；ADT+醋酸阿比特龙、阿帕他胺或恩杂鲁胺提供了优于ADT+多西他赛的OS获益，尤其是ADT+恩杂鲁胺方案在不升高SAEs发生率的前提下，提供了较优的r PFS获益。

基金资助:重庆市首批临床药学重点专科建设项目(No.渝卫办发[2020]68号);

文章来源:宋海驰,唐宗伟,陈万一.转移性激素敏感性前列腺癌药物治疗方案的网状Meta分析[J].中国药房,2024,35(01):84-89.