据世界卫生组织（WHO）预测，21世纪不孕不育症将成为仅次于肿瘤和心脑血管疾病的第三大疾病[1]。我国高龄孕产妇的生育障碍和生殖健康问题愈加突显，已成为目前生殖医学领域亟待解决的问题。自1978年首例试管婴儿通过体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）技术成功诞生以来，IVF-ET已成为治疗不孕症的重要手段，但该技术的临床妊娠率、活产率、并发症发生率等问题仍是临床关注的重点[2,3]。控制性超促排卵是辅助生殖技术中的重要环节，指使用促排卵药物在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，以获得更多可供移植的胚胎。然控制性超促排卵可导致卵巢过度刺激综合征，增加患者的身体和经济负担[4]。近年来，中医药在辅助生殖中的应用逐渐受到临床关注，大量研究[5,6,7]表明中医药可通过改善卵巢功能、卵母细胞质量、子宫内膜容受性等提高IVF-ET妊娠率，并在减少并发症和IVF-ET失败后调理方面显现一定优势。多数医家从肾、肝、脾论治不孕症，运用补肾活血、疏肝行气、健脾除湿等法已取得较好的疗效[7,8,9]。我们在长期临床实践中亦形成“补肾为主，肝脾同治”的治疗思路，并将其应用于IVF-ET控制性超促排卵方案的全周期治疗中，根据不同时期的病机特点立法施方，达助孕之目的，现总结如下。

1、不孕症病机为肾虚、肝郁脾虚、冲任失调

肾为先天之本、冲任之本，藏精，主生殖，在女性肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴中起主导作用，故不孕症的发生本于肾。《傅青主女科》曰：“妇人受妊，本于肾气之旺也，肾旺是以摄精，然肾一受精而成娠。”肾气旺盛，精血充沛，天癸至，冲任气血调和，胞宫得以温养，则可受孕。若肾虚精亏，冲任气血失于充盈，则胞宫胞脉失养而难以摄精成孕，临床可见需IVF-ET辅助治疗的不孕症患者多有肾虚表现。有研究[10]认为，肾-天癸-冲任-胞宫轴是功能和实体相结合的具有时空特征的生殖轴，对排卵具有时空调控作用，接受IVF-ET的患者因治疗过程中的干预措施打破了机体原有的阴阳平衡和时空调控，可能加重肾虚及冲任失调，导致卵泡发育不成熟、胚胎着床不利等，出现IVF-ET反复失败。

不孕症的发生亦与肝、脾密切相关。冲脉为血海，任脉主胞胎，二者相资，使血海按时满溢，月经如期而至方能有子。肝调畅全身气机、主藏血，若患者平素易烦躁焦虑，或因肝郁气滞使血行不畅，导致胞宫胞脉瘀阻则不利于胚胎种植，或因肝郁化火而暗耗阴血，致冲任不能相资而见不孕。《傅青主女科·胸满不思食不孕》云：“脾胃健而生精自易，是补脾胃之气与血，正所以补肾之精与水也。”脾为后天之本，脾虚则气血生化乏源，不能充养肾精，使冲任气血失调，难于孕育。临床需IVF-ET辅助治疗的患者多因反复不孕而情志不遂，易肝郁气滞，肝病及脾，脾失健运，日久则虚，而见肝郁脾虚相关表现。综上，不孕症以肾虚为根本病机，以肝郁脾虚、冲任失调为关键病机。

2、中药分期治疗辅助IVF-ET控制性超促排卵方案

临证主张以补肾为主、肝脾同治为治疗大法，运用中药辅助IVF-ET控制性超促排卵方案进行分期论治，使精血得充以助卵泡生长、发育，令胞宫得养以助胚胎顺利着床，从而为IVF-ET奠定良好的基础。

2.1 降调期：补肾填精，健脾养肝

降调期主要是应用促排卵药物控制生殖轴相关激素，避免早发黄体生成素（LH）峰，可抑制早发排卵和卵泡黄素化，增加卵泡募集的数量，有助于获得更多可供移植的胚胎。《女科折衷纂要·调经门》载：“天癸在男子为精虫，在女子为卵子”，精子与卵子属于中医学生殖之精的范畴，而天癸的生殖功能与肾气盛衰联系紧密，肾气盛则天癸至，肾气虚则天癸竭。同时卵泡的生长发育亦离不开精血的滋养，故降调期治疗应补肾气、滋肾阴、养精血，为后续促排期卵泡爆发式生长发育提供充足的物质基础。肝藏血，脾为气血生化之源，调补肝脾有助于气血充盛，精血同源，血足则化精以充养肾精。另降调期患者处于接受IVF-ET治疗的初期，多因反复不孕而有情绪不佳、焦虑抑郁、面色萎黄、食少便溏、月经量少、舌淡且舌边有齿痕等肝郁脾虚表现，故治宜兼顾健脾养肝。临证常用六味地黄丸为基础方补肾填精，配伍香附、麸炒白术、当归、酒白芍、鸡血藤等健脾气、养肝血、解郁结。同时配合服用广东省中医院院内中成药制剂仙子益真胶囊（又称益真Ⅱ号胶囊，由熟地黄、菟丝子、鸡血藤等组成），其具有滋养肝肾、益精填髓、调理冲任的功效，可改善卵泡质量，提高卵巢储备功能，改善卵巢内分泌环境[11,12]。

此外，患者降调期激素水平低，若见五心烦热、手足汗出、心烦失眠等围绝经期症状，乃肾精不足、虚阳上亢、阴阳失调所致，常加女贞子、墨旱莲、枸杞子、覆盆子、桑椹、菟丝子等补肾填精之品，同时加用中成药坤泰胶囊以滋阴清热、安神除烦；烦躁易怒、胸脘胁痛者，常合用一贯煎以滋阴养肝；食后胃胀者，常加布渣叶、六神曲健脾消食；腰酸腰痛者，常加续断、巴戟天、淫羊藿、酒川牛膝等补肾强筋壮骨。

2.2 促排期：温肾助阳，祛瘀养血

促排是指使用促排卵药物促进卵泡的生长、发育及卵泡排出。此期常出现大批卵泡同时发育，易耗损肾之精气，伤及肾阴肾阳，致阴阳失调，气血失和。阳气有生发之能，肾阳虚则温煦推动无力，精血津液等精微物质不能正常化生与输布，胞宫失于温养，精血亏虚加重，而见卵泡生长迟缓或发育停滞。阳气亏虚，阴寒凝滞，血行不畅，致瘀血阻滞胞宫胞脉，出现卵泡不能发育成熟排出。故此期治疗应重视扶阳气、祛瘀血，促进卵泡成熟排出。主张以温肾助阳、祛瘀养血为法，常用《金匮要略》中温经汤加减。现代研究[13]表明，温经汤能促进卵巢早衰患者的卵泡数目与卵泡大小的恢复，改善患者的血清雌激素分泌与生殖功能。若见腰酸膝冷、手足冰凉、小便清长等阳虚甚者，可加巴戟天、淫羊藿温肾助阳，茺蔚子辛温通经；经期血块多，舌暗有瘀点瘀斑、舌底脉络迂曲，脉弦涩等血瘀较甚者，以赤芍易温经汤中酒白芍，加丹参、鸡血藤增强活血化瘀通经之效。

此外，临床常见因多次促排取卵、反复试孕失败所致烦躁焦虑、抑郁不舒、五心烦热的患者。女子以肝为用，情志不遂，易使肝失调达，导致冲任气机不畅，气郁日久则化火伤阴，暗耗冲任阴血，终致冲任失调，胞宫血海失盈，出现排卵障碍。乙癸同源，肝血不足，血不化精，致肾精亦亏。故治宜补肾疏肝、养血安神，常用《傅青主女科》中益经汤加减共调肝、脾、肾，达补气阴、充精血之功，使胞宫得养、神明得安。肾阴虚甚者，症见骨蒸潮热、盗汗、失眠多梦、手足汗出等，可加鳖甲、牡蛎滋阴潜阳；兼有腰膝酸痛、尿频等肾阳虚者，加巴戟天、肉桂温阳通经；脉弦者，加香附理气通经。

2.3 移植前内膜准备期：健脾益气，活血化瘀

生育周期中胚胎质量和子宫内膜条件均是关键因素，胚胎移植前应调养子宫内膜，使内膜厚度和容受性达到胚胎移植条件以有利于胚胎着床，即移植前内膜准备期。胚胎种植于胞宫，犹如种子培植于土壤，胞宫温暖、“土壤肥沃”是容胎受孕的基础[14]。根据取象比类，脾五行属土，为后天之本，气血生化之源，脾健则水谷精微受纳输布有序，气血充盛，方可化生并充盈精血，则胞宫得以濡养，易于摄精容物，如《傅青主女科·身瘦不孕》所言：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”。因此，我们尤为重视在移植前内膜准备期调补后天之本以养膜助胚胎受纳，为移植后固胎奠定基础。临证常用参苓白术散加减以健脾益气。若见睡眠不佳者，则以茯神易方中茯苓增强安神助眠之效，加酸枣仁养心安神；夜尿频繁者，加益智仁温脾暖肾、固精缩尿；若见胸闷泛恶、口中黏腻、舌苔白腻、脉滑等脾虚兼痰湿明显者，则改用苍附导痰丸加减以健脾燥湿化痰。

久病必瘀，不孕症多有瘀阻胞宫之病机，故此期治疗可辅以活血化瘀，调达冲任气血，促进胞宫气血充盛，祛瘀生新，有助于子宫内膜生养。临证常加鸡血藤活血补血，血瘀明显者可合用桂枝茯苓丸活血化瘀生新。

2.4 移植后：健脾补肾，益气养血

《素问·评热病论篇》曰：“胞脉者系于肾。”胚胎着床后，肾即行使其固胎、系胎、养胎之功，肾主藏精，肾中精气得气血的滋养，则精血充沛，为胎儿供应充足的营养物质。气血的化生源于后天之本，故此期治疗应健脾补肾、益气养血以安冲任，固胎元。临证常用寿胎丸配伍党参、白术、甘草等健脾益气之品，补肾以系胎固胎，健脾以培土育膜，共助胎元稳固生长发育。可配合服用中成药滋肾育胎丸增强补肾健脾、培元安胎之效。现代研究[15,16]发现，寿胎丸可改善母胎界面炎症反应程度，减轻子宫蜕膜细胞焦亡，同时能促进子宫和胎盘区域血液循环，改善胎盘绒毛生长发育，从而阻止胎盘绒毛因缺血缺氧从子宫壁剥离而流产。若见恶心欲呕者，加紫苏梗理气止呕安胎。

针对气血两虚明显者，如平素月经色淡清稀、腰腹胀痛或坠胀、脉细等，常选用胎元饮加减以益气养血、固肾安胎。伴食少、倦怠乏力、自汗等气虚明显者，加黄芪健脾益气；虚而生热见心烦、失眠、盗汗者，可少佐黄芩5 g清热散郁。

3、病案举隅

患者，女性，30岁，2022年10月20日初诊。主诉：未避孕未孕1年余。2021年4月11日患者查B超示双侧附件迂曲管状囊性包块，考虑双侧输卵管积液，遂行双侧输卵管结扎术。术后未避孕未孕，男方精液检查正常，后寻求IVF-ET辅助治疗。近1年曾行3次IVF-ET，均未成功妊娠。2022年10月12日查妇科B超示：内膜分离，前壁内膜厚4.6 mm，后壁内膜厚8.8 mm。患者12岁初潮，平素月经规律，月经周期28日左右，经期7日，经量中等，经血色暗、夹有血块，无痛经，末次月经2022年10月16日。既往孕2产2，均顺产。现为再次行IVF-ET而寻求中药调理，今日已于外院行降调节治疗，予注射用醋酸曲普瑞林3.75 mg肌肉注射1次。刻下症见：经前乳房胀痛，偶有烦躁，疲倦腰酸，口干多饮，无口苦，眠差易醒，纳一般，小便可，大便成形、每日一行。舌暗红、舌底脉络迂曲，苔白，脉沉细。西医诊断：不孕症；中医诊断：不孕（肝肾不足、脾气亏虚证）。治以补肾填精、健脾养肝，方予六味地黄丸加减。处方：熟地黄25 g，山萸肉15 g，山药15 g，茯苓10 g，牡丹皮10 g，泽泻10 g，麸炒白术15 g，苍术10 g，香附10 g，瓜蒌皮10 g，当归15 g，酒白芍30 g，鸡血藤25 g。14剂，每日1剂，水煎早晚两次分服。嘱配合服用广东省中医院院内制剂仙子益真胶囊[批准文号为（99）穗卫医制（省）字第B-033号]每次3粒（0.5 g/粒）、每日3次。

2022年11月3日二诊：自觉烦躁、口干、眠差易醒明显好转，纳可，二便调。舌脉同初诊。予初诊方继服14剂，配服仙子益真胶囊，用法用量同前。

2022年11月24日三诊：微信复诊，自诉已抄初诊方7剂继服。现无烦躁，疲倦腰酸较前好转，纳眠可，二便调。舌暗红，苔薄白。患者因工作原因近期不便继服中药汤剂，嘱可继续维持仙子益真胶囊口服，下一月经周期可行促排。

2022年12月2日四诊：末次月经11月27日，仍经血色暗、夹有血块，昨日开始予注射用重组人促卵泡激素75 IU皮下注射1次。现自觉下腹坠胀不适，畏寒，晨起口干，经前乳房胀痛及疲倦腰酸已好转。舌暗、舌底脉络迂曲，苔薄白，脉细滑。患者现处于促排期，中医辨证为肾虚血瘀，治以温肾助阳、祛瘀养血，方予温经汤加减。处方：吴茱萸5 g，法半夏10 g，当归10 g，川芎10 g，酒白芍10 g，牡丹皮10 g，麦冬10 g，肉桂5 g（焗服），党参15 g，生姜10 g，阿胶10 g（烊化），炙甘草15 g，鸡血藤25 g，益母草10 g。7剂，煎服法同前。停服仙子益真胶囊。患者于12月14日取卵子11枚，配成胚胎7枚；取卵后因客观原因未门诊复诊，考虑其意愿择期移植，遂可暂不予中药继服。

2023年2月16日五诊：末次月经1月2日，经期9日，经量中等、血块较多，行经时下腹坠胀疼痛。现畏寒、口干较前好转，但手足冰凉，口唇色暗。舌脉同四诊。予四诊方中酒白芍改为赤芍，肉桂改为桂枝，去阿胶、益母草，加莪术15 g、牛膝15 g、艾叶10 g、淫羊藿10 g、巴戟天15 g,14剂，煎服法同前。

2023年3月2日六诊：末次月经2月19日，经期、经量、经色均正常，无血块、无痛经。现拟行胚胎移植，下腹疼痛，偶有烦躁，手足冰凉已好转，口干，口唇色暗，大便黏腻、每日一行，白带量中、色微黄、无异味。舌淡暗、舌底脉络迂曲，苔黄微腻，脉细滑。妇科检查：外阴正常，阴道通畅，少许分泌物，色白，宫颈光滑、无举摆痛，子宫前位，大小正常，质中，活动度欠佳，阴道后穹隆触痛阳性，双侧附件无增厚、压痛，无盆底压痛。补充西医诊断：盆腔炎；中医诊断：妇人腹痛（湿热瘀阻证）。考虑患者拟行胚胎移植，盆腔炎恐影响胚胎着床，建议先治疗盆腔炎，以清热祛湿、行气化瘀为治法运用中药汤剂口服，并配合中药保留灌肠。盆腔炎治疗近4个月。

2023年6月29日七诊：下腹疼痛明显好转，偶有疲倦、口干，大便溏、每日一二行，白带未见异常。舌淡暗、舌底脉络轻度迂曲，苔白，脉细滑。妇科检查：子宫活动度可，阴道后穹隆无触痛，余检查同六诊。考虑患者盆腔炎基本好转，可择期行胚胎移植，遂行移植前内膜调养。中医辨证为脾虚湿蕴，治以健脾益气祛湿，方予参苓白术散加减。处方：党参25 g，茯苓15 g，麸炒白术15 g，陈皮5 g，山药15 g，砂仁10 g（后下），炒薏苡仁20 g，巴戟天15 g，姜厚朴10 g，麦冬10 g，炙甘草5 g。7剂，煎服法同前。

2023年7月12日八诊：自觉疲倦乏力好转，大便溏、每日一二行，余无明显不适。舌淡暗、舌底脉络轻度迂曲，苔薄白，脉细滑。今日复查妇科B超提示内膜厚8 mm,A型。考虑患者内膜状态良好，可拟今日行胚胎移植，遂调整治疗方案，移植后以安胎为主。中医辨证为脾肾两虚，治以健脾补肾、固元安胎，方予寿胎丸加减。处方：菟丝子20 g，桑寄生15 g，续断10 g，黄芪20 g，党参15 g，麸炒白术15 g，山药10 g，陈皮5 g，砂仁5 g（后下）。7剂，煎服法同前。嘱配合服用中成药滋肾育胎丸每次5 g、每日3次。

2023年7月19日九诊、2023年8月3日十诊在八诊方基础上随症加减治疗，并继续配合服用滋肾育胎丸。

2023年8月10日十一诊：偶有疲倦、夜间汗出，大便不成形、每日一行，余无明显不适。舌暗红、苔薄白，脉细滑。8月5日查人绒毛膜促性腺激素42 683 IU/L，孕酮66 nmol/L，雌二醇1099 pmol/L。予八诊方7剂，煎服法同前；并加用肌肉注射黄体酮40 mg、每日1次，配合服用滋肾育胎丸，用法用量同前。

后患者继服八诊方加减及滋肾育胎丸至孕12周。随访至2023年11月，复查妇科B超提示宫内孕，单胎存活，如孕21+周。

按语：患者不孕症诊断明确，行IVF-ET辅助治疗，初诊时已行降调节治疗，处于降调期，存在肾、肝、脾不足之病机，结合经前乳房胀痛、疲倦腰酸、烦躁、口干多饮、眠差等症及舌脉，辨证符合肝肾不足、脾气亏虚。故治以补肾填精、健脾养肝，方以六味地黄丸补肾填精，另加麸炒白术、苍术、香附、当归、酒白芍、鸡血藤健脾气、养肝血，瓜蒌皮利气宽胸以解郁结。并配合仙子益真胶囊滋养肝肾、益精填髓、调理冲任。二诊、三诊时患者诸症有所好转，可行促排治疗。四诊时患者处于促排期，易耗损肾精，结合畏寒、经血色暗且夹有血块及舌脉等提示肾虚血瘀，故予温经汤加减以温肾助阳、祛瘀养血，用肉桂易温经汤原方中桂枝，加鸡血藤、益母草活血调经。患者经治疗后成功配成胚胎且数量较多，提示治疗有效。五诊时患者月经血块较多、下腹坠胀痛，伴手足冰凉、口唇色暗，考虑肾虚血瘀仍存且血瘀较重，故予四诊方去滋腻之阿胶、苦寒之益母草，易酒白芍为赤芍，加莪术、牛膝增强活血化瘀通经之效；易肉桂为桂枝，加淫羊藿、巴戟天增强温阳化气通脉之效；并加艾叶温经散寒。六诊时患者盆腔炎发作，考虑其拟行胚胎移植，盆腔炎恐影响胚胎着床，遂先予中药治疗盆腔炎。七诊时患者盆腔炎基本好转，拟择期行胚胎移植，遂行移植前内膜调养。结合疲倦、便溏及舌脉等提示脾虚湿蕴，故予参苓白术散加减以健脾益气祛湿，加巴戟天温阳祛湿、姜厚朴行气化湿；口干加麦冬养阴生津。八诊时患者拟行胚胎移植，辨证属脾肾两虚，移植后应以安胎为主，故予寿胎丸加减以健脾补肾、固元安胎，加黄芪、党参、麸炒白术、山药、陈皮增强健脾益气之效，脾健则肾得补，胎元得固；砂仁温脾理气安胎。同时配合滋肾育胎丸口服补肾健脾、养血安胎。本案患者在反复胚胎移植失败后，运用中药辅助IVF-ET控制性超促排卵方案的治疗，成功孕21+周，体现了中医药的良好疗效。治疗全程紧扣各期病机，以补肾为主、肝脾同治为治疗大法，精准辨证，灵活立法施方，达助孕安胎之目的。

参考文献:

[1]吕群燕,王雁玲,田婵,等.生育力与生殖健康:生殖医学的挑战与对策:第170期“双清论坛”学术综述[J].中国科学:生命科学,2017,47(7):689-701.

[2]张孝东,邓成艳,黄学锋,等.中华医学会生殖医学分会:2019年辅助生殖技术数据报告[J].生殖医学杂志,2022,31(8):1015-1021.

[3]张晓丽,任永变,黑江荣,等.体外受精-胚胎移植相关并发症的研究进展[J].临床误诊误治,2020,33(1):100-104.

[4]石玉华,蒋琪.辅助生殖治疗中卵巢过度刺激综合征的防治[J].山东大学学报(医学版),2019,57(10):13-19.

[5]任玥,李红梅,孙峥,等.中医药在体外受精-胚胎移植临床应用中的研究进展[J].中医临床研究,2020,12(35):146-148.

[6]申萌萌,朱庆文,刘雁峰,等.中药干预治疗反复IVFET失败患者子宫内膜容受性低的系统评价[J].吉林中医药,2020,40(5):614-619.

[7]梁莹,杜惠兰,赵胜男,等.体外受精-胚胎移植术联合补肾､疏肝对不孕症患者活化素受体样激酶5的影响[J].中医杂志,2014,55(1):34-37.

[8]周薇,雷磊.固胎汤对反复胚胎移植失败患者体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响[J].中医杂志,2017,58(2):133-136.

[9]缪晨韵,章勤.“三步三期法”用于辅助生殖应用体会[J].中医杂志,2018,59(18):1613-1614,1620.

[10]傅译漫,叶秀英,吕君,等.体外受精-胚胎移植失败后成功妊娠临证思路分析[J].中医杂志,2017,58(12):1065-1067.

[11]杨乐平,孙鹏涛,沈建红,等.仙子益真胶囊对肾虚肝郁型多囊卵巢综合征伴不孕症卵巢血流动力学的影响[J].新中医,2013,45(9):79-81.

[12]董燕,郑玮琳,徐珉,等.仙子益真胶囊对DOR大鼠卵巢功能的影响及机制探讨[J].时珍国医国药,2021,32(12):2908-2912.

[13]张祁红,李娜,肖风娟,等. B超配合金匮温经汤治疗卵巢早衰患者疗效及其生殖功能､血清雌激素的影响[J].现代生物医学进展,2022,22(15):2903-2907.

基金资助:广东省东莞市名中医药专家传承工作室建设项目(东卫函[2020] 136号);

文章来源:王策,黎小斌.中药分期治疗在体外受精-胚胎移植控制性超促排卵方案中的应用[J].中医杂志,2024,65(02):219-223.