近年来，我国前列腺癌的患病率呈明显持续增长趋势，前列腺癌已成为严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤，目前根治手术和精准放疗是前列腺癌根治性治疗的主要方式。调强放疗(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)结合图像引导放疗技术(image-guided radiotherapy, IGRT)应用在前列腺癌的放射治疗中，可以给予前列腺靶区更高的照射剂量，同时限制膀胱、直肠等正常组织的受照剂量，可获得更好的疗效[1-2]。在前列腺癌的调强放疗中，需要重点关注分次间和分次内前列腺的位移，以及患者体位及摆位误差引起的不确定性[3-4]。目前图像引导放疗普遍采用锥形束成像(cone beam computed tomography, CBCT)技术，而CBCT影像软组织对比度较低，在影像配准纠正分次治疗误差时存在一定的局限性，难以识别前列腺靶区的位移和形变，往往依赖于有创性手术植入的基准标志物，然而有相当比例的患者无法满足手术植入标志物的条件，对于这类患者的影像引导技术仍有待突破。本研究基于图像质量更高的迭代锥形束CT(iterative cone beam computed tomography, iCBCT)影像，分析不同配准方法的差异性，为前列腺癌的精准放射治疗临床实践提供参考。

1、资料和方法

1.1 病例资料

回顾性选取2023年01月至2023年09月在中山大学肿瘤防治中心接受放射治疗的21例前列腺癌患者为研究对象。纳入标准：经病理确诊为前列腺癌且完成全程放疗患者。排除标准：无法坚持完成全程放疗，以及沟通困难、配合不畅的患者。年龄55～78岁，中位年龄65岁；均行盆腔淋巴引流区照射，5 880～7 000 cGy, 分次治疗次数为25～30次，每次治疗前均行iCBCT扫描并获得图像，共获取472次iCBCT。本研究经中山大学肿瘤防治中心伦理委员会批准(审批号：B2024-283-01),豁免知情同意。

1.2 定位及治疗前膀胱直肠准备

患者定位及治疗前1周进行饮食调整(以易消化食物为主，避免食用容易胀气食物),同时每天进行憋尿训练，尽可能憋尿量能达到250 mL且能耐受20分钟以上。定位及治疗前排空直肠，必要时使用开塞露，提前1小时分次饮水600～1 000 mL。

1.3 体位固定及CT定位扫描

患者主诉有尿意后经便携式膀胱容量测量仪测量膀胱容积在250～400 mL,采用本院自主设计的个体化俯卧架联合真空垫进行体位固定。在飞利浦大孔径CT行定位前预扫描，评估直肠排空程度达标(无明显胀气或大量粪便，前列腺和精囊腺层面直肠直径<3.5 cm, 其它层面直径<4 cm)后进行CT定位扫描，扫描范围自腰4椎体上缘至坐骨结节下3 cm, 层厚3 mm, 扫描后图像传至计划系统进行勾画靶区及危及器官。

1.4 靶区勾画及数据获取

靶区主要包括前列腺、精囊腺和盆腔淋巴引流区。前列腺、精囊腺勾画时包括全前列腺及其包膜以及相应长度的精囊腺，盆腔淋巴引流区主要包括髂外淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结、部分髂总淋巴结及S1-3骶前淋巴结。每次治疗前使用瓦里安公司的Halcyon加速器的快速KV CBCT成像系统扫描，基于迭代重建算法重建出高分辨率的iCBCT影像。在图像配准工作站上，对每次治疗前的iCBCT影像，先与CT定位影像进行自动配准，配准完成后分别参照盆腔骨性标志、前列腺精囊腺进行手动调整(如图1),使iCBCT影像的解剖结构与定位CT影像对应的解剖结构重合，记录两种配准方法在左右(left-right, LR)、头脚(superior-inferior, SI)和前后(anterior-posterior, AP)方向的位移数值，分别作为评估盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺的位移误差。

图1 iCBCT图像配准

1.5 数据分析

盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺的相对位移：两种配准方法得到的三维方向位移值相减后取绝对值

LR1、SI1、AP1分别表示盆腔骨性配准在左右、头脚、前后方向的位移，LR2、SI2、AP2分别表示前列腺精囊腺配准在左右、头脚、前后方向的位移，位移值含正负符号，代表方向。

计算盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺的PTV外扩边界，利用Van Herk等推导的PTV外放公式：

式中MPTV表示 90%患者的CTV受到 95%以上处方剂量照射的PTV外放边界值；群体系统误差(Σ)表示所有个体系统误差的标准差，其个体系统误差为每例患者摆位误差的平均值；群体随机误差(σ)表示所有个体随机误差的均方根，其个体随机误差为每例患者摆位误差的标准差。

1.6 统计学处理

采用SPSS 26.0对数据进行统计学分析。患者靶区三维方向位移数据均采用平均数±标准差表示，即

对数据进行正态性检验，均不符合正态分布，采用非参数检验(Kruskal-Wallis检验)。相关性分析均采用Spearman相关法 ,相关系数|r|≥0.7为高度相关，0.5≤|r|<0.7为中度相关，0.3≤|r|<0.5为低度相关，|r|<0.3为极低度相关或不相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺三维方向位移的比较

共获取472次iCBCT影像，配准后位移数据可见，前列腺精囊腺三维方向上的平移误差均大于盆腔淋巴引流区，其中SI、AP方向的摆位误差有统计学差异(H=4.577、5.035,P<0.05),且两个区域在AP方向的位移都要显著大于LR、SI方向，如表1所示。位移误差≥5 mm的百分比，前后方向要显著多于左右、头脚方向。在相对位移上，前后方向的相对位移≥5 mm的百分比占29.2%,如表2所示。

表1 21例患者盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺三维方向位移的对比

表2盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺及相对位移≥5 mm的百分比比较n(%)

2.2 盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺在三维方向位移的相关性分析

LR方向为高度相关(r=0.736,P<0.05),SI方向为中度相关(r=0.542,P<0.05),AP方向为极低度相关(r=0.190,P<0.05)。

2.3 PTV外扩边界的计算

利用Van Herk等推导的 PTV 外放公式：MPTV=2.5Σ+0.7σ,分别计算盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺的PTV外扩边界，结果显示盆腔淋巴引流区LR、SI、AP方向PTV外扩范围分别为1.08 mm、1.96 mm、6.38 mm, 前列腺精囊腺LR、SI、AP方向PTV外扩范围分别为1.20 mm、2.39 mm、8.74 mm。

3、讨论

图像引导放疗技术可以在放射治疗过程中在线监测患者摆位治疗精度并结合治疗床进行在线误差纠正，能有效地保障治疗计划的精确实施，已在临床前列腺癌调强放疗中广泛应用[5]。KV级CBCT是目前应用于临床最常用的图像引导技术，而CBCT影像的软组织对比度较差，在对前列腺及精囊腺靶区进行配准时存在一定的局限性[6]。有研究表明，基于CBCT影像的前列腺靶区配准，骨性配准方法和软组织配准方法无明显差异[7]。国内外有研究[8-10]表明基于基准标志物(fiducial marker, FM)的校准精度显著优于骨配准或软组织配准。但FM需要有创性手术完成置入，存在相关禁忌证和感染风险，仅适用于部分患者。iCBCT相比CBCT有更好的图像质量，在前列腺精囊腺靶区的位移修正中有一定的优势。BRADY等[11]研究发现基于高分辨率的iCBCT图像引导，可以安全地减少由于分次间不确定性导致的PTV外扩边界。本研究基于软组织对比度更好的iCBCT分析盆腔骨性配准及前列腺精囊腺两种配准方法的差异，从而评估盆腔淋巴引流区和前列腺精囊腺在分次治疗中的位移大小，结果显示盆腔淋巴引流区和前列腺精囊腺的靶区 位移头脚、前后方向的位移 均存在统计学差异(H=4.577、5.035,P<0.05),左右方向位移无统计学差异，并且分别计算了两个区域的PTV外扩边界。

前列腺癌的放疗靶区主要包括前列腺、精囊腺和盆腔淋巴引流区，盆腔淋巴引流区临近较为稳定的盆腔骨性结构，而前列腺及精囊腺则受直肠膀胱的充盈度影响变化较大。本研究结果显示，盆腔淋巴引流区在左右、头脚、前后方向上的平移误差分别为(0.27±0.58)mm、(0.53±0.91)mm、(2.03±1.86)mm, ≥5 mm的百分比分别为4.4%、5.3%、15.0%。前后方向的位移较大，与俯卧位的体位固定方式有一定的关系，黄虹等[12]研究结果显示在前后方向的摆位误差上，俯卧位要比仰卧位大，原因是俯卧位会导致患者在治疗时膀胱受到压迫，在膀胱充盈的情况下，会刺激患者下意识抬高臀部，而这种压迫感的强弱和患者的膀胱充盈度、憋尿能力相关。而前列腺精囊腺在头脚、前后方向的位移要大于盆腔淋巴引流区，其中前后方向的位移更加明显，位移≥5 mm的百分比为24.8%。前列腺精囊腺在分次间的位移主要在前后方向，和膀胱、直肠体积的变化有关[13-14]。MAYYAS等[15]分析了50例患者，前列腺均植入3粒金标，治疗前扫描CBCT基于金标配准评估前列腺靶区位移，结果显示前列腺靶区前后方向的位移较为明显，与本研究结果相仿。前列腺包绕着位于膀胱底部和男性泌尿生殖膈之间的尿道，后方通过前列腺会阴腱膜与直肠分隔，精囊腺和输精管位于前列腺的后上方，容易受膀胱、直肠的充盈程度变化而发生位移。田龙等[16]研究表明前后方向上直肠肌肉张力和头脚方向上腹内压是造成前列腺癌靶区位移的主要因素，而直肠胀气、粪便存在、膀胱充盈度变 化都有可能引起以上因素的 变化。MARNOUCHE等[17]分析了15例接受前列腺癌IMRT患者在分次治疗间膀胱直肠变化和前列腺位移的关系，共扫描95次CBCT,结果显示前列腺头脚、前后方向的位移分别和膀胱下壁、直肠前壁的位移相关。ZELEFSKY等[18]研究结 果表明精囊腺前后方向的位移 和直肠、膀胱的体积变化相关(P<0.000 1,P=0.030),而前列腺前后方向的位移和直肠的体积变化相关(P=0.001 4)。

由于盆腔淋巴引流区临近盆腔骨性结构，相对位置关系较为稳定，基于盆腔骨性结构配准可以评估盆腔淋巴引流区的位移[17],而往往无法识别前列腺靶区的形变、位移。SCHALLENKAMP等[19]基于治疗前EPID影像分析了20例前列腺癌放疗患者分次治疗间骨盆和前列腺植入标志物的位移，结果提示骨盆和前列腺均存在明显移位，且两者移位相互独立，建议骨盆不作为前列腺癌放疗的摆位依据。本研究分析了在分次治疗之间盆腔淋巴引流区和前列腺精囊腺三维方向的位移相关性，左右方向为高度相关(r=0.736,P<0.05),头脚方向为中度相关(r=0.542,P<0.05),前后方向为极低度或不相关(r=0.190,P<0.05)。盆腔淋巴引流区、前列腺精囊腺左右、头脚、前后方向相对位移≥5 mm的百分比分别为4.9%、5.3%、29.2%。在两个区域相对位移不大的情况下，基于前列腺精囊腺的配准，可以有效修正位移误差，保证高剂量区的位置精度，而当相对位移较大时，将无法通过图像引导进行位移误差的修正。在需要进行盆腔淋巴引流区照射的前列腺癌调强放疗中，膀胱、直肠的变化导致的前列腺靶区局部位移，无法通过影像配准进行移床修正，因为无法兼顾盆腔淋巴引流区和前列腺精囊腺的位置精度。本中心的前列腺癌IGRT调强放疗临床实践中，如果监测到患者膀胱、直肠相对定位时状态发生较大的变化，会先引导患者重新进行膀胱、直肠准备达到理想状态时再执行放疗。

《中国前列腺癌放射治疗指南(2020年版)》[20]及《前列腺癌放射治疗安全共识》[21]指出没有图像引导时PTV需要在CTV基础上外放7～10 mm, 由于前列腺后方为直肠，直肠前壁多包括在靶区内，为减少直肠照射剂量，PTV在后方仅外放5 mm。如果每次使用图像引导，外方边界可缩小至5 mm, 直肠方向3 mm。本研究中对患者治疗前iCBCT影像进行离线配准，通过前列腺精囊腺靶区位移误差得到的前后方向PTV外扩范围为8.74 mm, 尽管PTV外扩足够范围能保证前列腺靶区的受量，但同时增加了直肠的受照体积和剂量，直肠受到较大剂量的照射，毒性将会大大增加。建议在前列腺癌的调强治疗中，使膀胱、直肠尤其是后者尽量与定位时状态保持一致，对保证靶区受量及减少直肠受照有明显意义。HEND等[2]研究发现，进行膀胱、肠道管理的患者直肠体积相对变化可小于25%,而对照组膀胱、直肠体积相对变化可分别大于98%、96%,可见治疗过程中对患者膀胱直肠的管理也同样重要。

综上所述，在前列腺癌iCBCT图像引导调强放疗中，应重点关注靶区前后方向的位移，如果由于膀胱、直肠变化引起的前列腺精囊腺发生局部位移，盆腔淋巴引流区和前列腺精囊腺将会存在相对位移，位移过大将无法通过影像配准后进行移床修正误差，建议重新进行膀胱、直肠准备尽可能保持与定位时状态一致。

参考文献:

[7]李明,高鸿,修霞,等.CBCT引导前列腺癌 Imrt 图像配准及靶区外放边界分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2016,25(3):249-254.

[9]田龙,席强,赵鑫,等.膀胱癌图像引导放疗中基于软组织灰度值与基于内植标记物的锥形束CT校准比较[J].中国医学物理学杂志,2018,35(01):31-35.

[10]田龙,席强,赵鑫,等.膀胱癌图像引导放疗中基于骨骼与基于内植标记物锥形束CT校准比较[J].中国医学物理学杂志,2019,36(06):647-652.

[12]黄虹,陈炫光,林志悦,等.前列腺癌调强放疗中四种固定方式的摆位精度对比[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(19):1422-1426.

[16]田龙,闫洁诚,胡逸民.前列腺癌靶区位移影响因素分析[J].北京生物医学工程,2021,40(4):406-412.

[20]中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会,中华医学会放射肿瘤治疗学分会,中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会.中国前列腺癌放射治疗指南(2020年版)[J].中华肿瘤防治杂志,2021,28(5):323-337.

[21]中国医促会泌尿健康促进分会,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.前列腺癌放射治疗安全共识[J].现代泌尿外科杂志,2019,24(5):336-346.

基金资助:广东省医学科学技术研究基金(编号:A2017613); 广东省食管癌研究所科技计划(编号:Q202107);

文章来源:李展维,罗谕,王少金,等.基于iCBCT分析前列腺癌调强放疗中的靶区位移[J].现代肿瘤医学,2024,32(17):3285-3290.