曲妥珠单抗是一个人源化的靶向人表皮生长因子受体-2的单克隆抗体[1]。SLAMON等[1]和MARTY等[2]研究奠定了以曲妥珠单抗为基础的联合方案,一线用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。目前,多数指南均推荐一线为帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗、二线采用曲妥珠单抗-美坦新偶联物恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性的ABC患者[3,4,5]。然而,由于存在药物可及性不足和价格较高等问题,这些新药在国内的应用仍然有限。2019年中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南仍将曲妥珠单抗联合化疗作为未经辅助曲妥珠单抗治疗的ABC患者的一线推荐方案[3]。但对于辅助曲妥珠单抗治疗后复发的患者,下一步的治疗选择仍是难题。多项研究的结果均已表明,此类患者在晚期一线中再次接受曲妥珠单抗治疗的获益显著减少[6,7]。因此,在临床实践中急需为此类HER2阳性的ABC患者寻找更优化的一线治疗方案。

小分子酪氨酸激酶抑制剂,如拉帕替尼和吡咯替尼,可作用于表皮生长因子受体家族胞内段的酪氨酸激酶的三磷酸腺苷结合位点,并限制其磷酸化及下游信号通路的激活,从而抑制肿瘤细胞生长[8]。研究表明,拉帕替尼能可逆性地抑制人表皮生长因子受体-1和HER2的酪氨酸激酶活性,即使在曲妥珠单抗耐药的细胞系中,仍具有抗肿瘤活性[9]。拉帕替尼或吡咯替尼等TKIs联合化疗是国内ABC患者进行二线抗HER2治疗的重要方案,但其在接受辅助曲妥珠单抗治疗后复发的患者一线治疗中的应用,仍主要基于专家共识的结果[3]。对于此类患者,有关在一线治疗中是否应继续使用曲妥珠单抗或更换成TKIs治疗的研究结果鲜有报道[10]。因此,本研究通过对本院收治的辅助治疗后复发的HER2阳性的ABC患者的临床资料进行分析,旨在探讨以曲妥珠单抗或拉帕替尼为基础的方案在此类患者一线治疗中的临床疗效,现将结果报告如下。

1、资料和方法

1.1一般资料

收集2010年7月—2019年7月北京大学肿瘤医院收治的73例辅助曲妥珠单抗治疗后复发、一线接受曲妥珠单抗(曲妥珠单抗组,48例)或拉帕替尼(拉帕替尼组,25例)治疗的HER2阳性ABC患者的资料,并进行回顾性研究。所有患者均为女性,经病理及免疫组织化学检测确诊为乳腺癌。患者中位年龄为48岁(范围:22～73岁),一般临床资料见表1。其中,患者初次诊断的临床分期为Ⅰ/Ⅱ期者36例,Ⅲ期37例;浸润性导管癌患者69例,浸润性小叶癌3例,黏液腺癌1例;激素受体阳性者40例,阴性者33例,HER2(3+)者65例,HER2(2+)/荧光原位杂交阳性(FISH+)者8例;有内脏转移者46例,肺转移者31例,肝转移者19例,脑转移者6例。患者的中位无病生存时间为23.0个月(范围:3.0～84.9个月);拉帕替尼组患者的DFS及无曲妥珠单抗间期均较短,且有更多的脑转移患者(P值均<0.05);其余临床病理特征在2组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书将临床资料用于科研分析。

1.2纳入及排除标准

纳入标准:(1)通过组织病理学检查确诊为乳腺癌,免疫组织化学检测结果为HER2(3+),如为HER2(2+)则需进一步行FISH检测证实为HER2基因扩增者;(2)围手术期接受(新)辅助曲妥珠单抗治疗后疾病复发者;(3)晚期一线接受以曲妥珠单抗或拉帕替尼为基础的抗HER2治疗者;(4)至少完成一次疗效评估。

排除标准:(1)局部复发或寡转移病灶接受过根治性局部治疗者;(2)加入临床研究或接受其他抗HER2治疗者。

1.3治疗过程

曲妥珠单抗组:曲妥珠单抗首次治疗的剂量为8mg/kg静脉滴注,此后6mg/kg静脉滴注,每3周1次;或曲妥珠单抗首次治疗的剂量为4mg/kg静脉滴注,此后2mg/kg静脉滴注,每周1次。拉帕替尼组:拉帕替尼1250mg/d口服。一线治疗联合使用的化疗或内分泌治疗药物根据晚期乳腺癌诊疗指南和临床实践要求给药(表2),曲妥珠单抗和拉帕替尼均连续应用至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1.4观察指标和评价标准

按照实体瘤疗效评价标准1.1版评价入选患者的疗效[11]。完全缓解指不同转移部位的所有目标病灶(包括靶病灶和非靶病灶)全部消失;部分缓解指不同转移部位的基线病灶最大径之和至少减少30%;疾病进展指不同转移部位的基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新发病灶;稳定疾病指不同转移部位的基线病灶最大径之和介于PR和PD之间。所有患者每6个周期进行一次影像学评价,直到疾病进展、失访或死亡。

本研究的主要研究指标为无进展生存期:指从首次给药之日开始,至首次记录到疾病进展或最后一次随访日期或因任何原因所致死亡日期之间的这段时间。次要研究指标为客观缓解率:指疗效评价达CR和PR患者的总和所占的百分比。

作为亚组分析,本研究评估内脏转移情况、TFI、激素受体状态、肝、肺转移情况及转移器官数目等因素对疗效的影响。TFI定义为自辅助曲妥珠单抗治疗停药之日起,至首次影像学检查确认的复发转移之间的时间。本研究将TFI分为2个亚组:辅助治疗期间或停药12个月内复发亚组和辅助治疗停药12个月后复发亚组。

1.5随访

患者通过定期住院或门诊就诊的方式进行随访,截止时间为2020年7月1日。患者的中位随访时间为17.3个月(范围:1.5～85.0;四分位距:8.1～24.9),其中63例观察到PFS终点。4例患者继续曲妥珠单抗治疗,2例因不良反应停用曲妥珠单抗予阿那曲唑维持治疗,4例患者失访,随访率为94.5%。

1.6统计学方法

采用SPSS19.0统计软件对研究数据进行统计学处理。计量资料以中位数(范围)表示,组间比较采用独立样本t检验。计数资料以百分数表示,采用χ2检验法进行比较。生存资料采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,组间生存时间的比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

表173例HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床病理特征导出到EXCEL

2、结果

2.1疗效分析

73例患者均可进行疗效分析。曲妥珠单抗组:24例(50.0%)达到PR,19例(39.6%)为SD,5例(10.4%)首次评效即为PD;拉帕替尼组:7例(28.0%)达到PR,16例(64.0%)为SD,2例(8.0%)首次评效即为PD。2组患者的ORR分别为50.0%和28.0%,但差异无统计学意义(P=0.071)。

2.2生存分析

表2一线联合治疗的药物

本研究的中位随访时间为17.3个月,共有63例患者发生疾病进展。曲妥珠单抗治疗组中位PFS为7.3个月(95%可信区间:5.2～9.4),拉帕替尼治疗组中位PFS为4.8个月(95%可信区间:3.3～6.3),2组患者之间的差异具有统计学意义(P=0.045)(图1)。在6例脑转移患者中,1例接受曲妥珠单抗治疗的PFS为4个月,5例接受拉帕替尼治疗的中位PFS为8.2个月。剔除脑转移患者,曲妥珠单抗组和拉帕替尼组的PFS分别为8.6和4.8个月,采用曲妥珠单抗治疗的PFS仍显著延长(P=0.049)。

亚组分析结果(图2)显示,对于没有内脏转移的患者,曲妥珠单抗组(17例)的PFS较拉帕替尼组(10例)显著延长(9.9vs4.6个月,P=0.003);而在TFI≥12个月亚组中,曲妥珠单抗组(29例)和拉帕替尼组(7例)的中位PFS分别为8.9和3.5个月,差异具有统计学意义(P=0.031)。进一步将TFI和内脏转移情况结合,发现对于TFI<12个月的患者,没有内脏转移亚组的患者经曲妥珠单抗治疗的PFS仍显著延长,分别为12.3和4.6个月(P=0.009),但在内脏转移亚组,拉帕替尼治疗仅具有延长PFS的趋势分别为8.4和3.9个月(P=0.071)。

按照激素受体状态、肺转移、肝转移及转移器官数目区分亚组,接受2种抗HER2药物治疗患者PFS期,差异均无统计学意义(P值均>0.05)(图3)。

图1Kaplan-Meier法分析经一线抗HER2治疗的全部(A)或无脑转移(B)的HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS时间

图2Kaplan-Meier法分析不同内脏转移(A～B)、无曲妥珠单抗间期(C～D)及综合(E～H)亚组患者的PFS时间

3、讨论

HER2阳性ABC在明确诊断后,应尽早在没有治疗禁忌的情况下开始进行持续抗HER2治疗[12,13]。CAMERON等[14]的临床研究显示,曲妥珠单抗在辅助阶段的应用显著改善了早期乳腺癌患者的预后,但仍有31%的患者在10年内发生复发和转移。而随着“中国癌症基金会赫赛汀患者援助项目”的推广和医保适应症的覆盖,如何优化此类迅速增加的辅助曲妥珠单抗治疗后复发的ABC患者的治疗选择,面临着挑战。虽然采用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗或T-DM1治疗已达共识,但它们在晚期患者中的应用尚未进入医保,难以广泛使用[3]。为此,在国内的临床实践中,经辅助曲妥珠单抗治疗后复发的ABC患者多选择以拉帕替尼或吡咯替尼为基础的方案或继续使用曲妥珠单抗,同时更换其他化疗药物。本研究通过对比曲妥珠单抗和拉帕替尼一线治疗的疗效,以进一步优化此类患者的治疗策略。

图3Kaplan-Meier分析法不同激素受体状态(A～B)、肺转移(C)、肝转移(D)及转移器官数目(E～H)亚组患者的PFS时间

本研究回顾性分析了73例经辅助曲妥珠单抗治疗后复发的ABC患者的临床资料,发现一线曲妥珠单抗治疗较拉帕替尼显著延长了患者的PFS(P=0.045)。在一项回顾性研究Hermine中,EXTRA等[15]也发现,曲妥珠单抗联合化疗相较于单纯化疗,能将疾病进展时间显著延长3个月。然而诸多研究结果表明,此类患者晚期一线继续接受曲妥珠单抗治疗的获益仍较未经治疗者显著减少[6,7]。因此,如何鉴别出潜在的耐药患者对于优化治疗选择至关重要。在基线资料对比中,本研究发现换用拉帕替尼治疗的患者,72.0%为辅助曲妥珠单抗停药12个月内复发;而对于继续接受曲妥珠单抗治疗的患者,则仅为39.6%,提示TFI是影响临床决策的重要因素。DANIELS等[16]回顾了3199例接受曲妥珠单抗治疗的ABC患者,其中634例为辅助治疗失败复发。研究发现,早期复发的ABC患者行一线曲妥珠单抗治疗的时间较TFI≥12个月者显著减少(9.5vs14.1个月)。WONG等[17]通过对多项研究的总结,进一步将TFI<12个月的ABC定义为曲妥珠单抗耐药。因此,国内外专家共识均推荐对辅助曲妥珠单抗治疗停药≥12个月的患者选用一线抗HER2治疗,对治疗期间或停用<12个月内复发的患者可选用二线抗HER2治疗[3,4,5]。

本研究在亚组分析中观察到,继续使用曲妥珠单抗治疗在没有内脏转移(P=0.003)和TFI≥12个月(P=0.031)的亚组中,较拉帕替尼治疗显著延长患者的PFS。这与一项Ⅲ期临床研究(MA.31)的结果相一致。GELMON等[18]纳入了652例TFI≥12个月或未经辅助曲妥珠单抗治疗的复发一线或初治Ⅳ期的HER2阳性ABC患者,其中118例(18%)接受过辅助曲妥珠单抗治疗,随机分入拉帕替尼或曲妥珠单抗联合紫衫类药物组,结果也提示曲妥珠单抗一线治疗在敏感患者中更具疗效优势。但对于TFI<12个月及存在内脏转移的患者,本研究未发现曲妥珠单抗治疗和拉帕替尼的显著差异。本研究在TFI<12个月的亚组中,结合内脏转移情况进一步将患者分成2个预后不同的亚组:对于无内脏转移患者,再次使用曲妥珠单抗仍能带来显著的生存获益(P=0.009);但换用拉帕替尼具有延长短期复发并发生内脏转移患者PFS的趋势(P=0.071)。国内一项近期的多中心回顾性研究纳入554例曲妥珠单抗耐药的ABC患者,比较了曲妥珠单抗或拉帕替尼联合卡培他滨的疗效[10]。在80例辅助治疗期间复发或TFI<12个月的亚组中,拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的PFS分别为7.9和4.4个月,差异具有统计学意义(P=0.002)。BIAN等[19]对120例曲妥珠单抗耐药患者的前瞻性研究表明,换用拉帕替尼较曲妥珠单抗治疗显著延长患者的PFS(6.0vs4.5个月,P=0.006)。此外,TAKANO等[20]在WJOG6110B/ELTOP研究的亚组分析中也发现,既往晚期采用曲妥珠单抗治疗1年内进展的ABC患者,换用拉帕替尼可获得更长的PFS。以上结果表明,拉帕替尼等TKIs可用于原发性或早期获得性曲妥珠单抗耐药的患者。

作为国内上市的自主研发的TKIs,吡咯替尼能不可逆地靶向HER1、HER2及HER4,其联合卡培他滨在Ⅱ期研究中显著提高了曲妥珠单抗治疗进展患者的ORR和PFS[21]。该研究分析了6例接受一线吡咯替尼治疗且TFI<6个月的患者,其中5例PR患者的中位持续缓解时间达到了378d,提示吡咯替尼用于此类患者的潜在价值。

脑转移也是影响曲妥珠单抗疗效的重要因素。由于难以透过血脑屏障,脑转移ABC患者颅内曲妥珠单抗的含量往往无法达到有效血药浓度。因此,现有诊疗指南多认为小分子TKIs药物,如拉帕替尼、吡咯替尼等更能对脑转移病灶起到治疗作用[3]。本研究回顾了6例脑转移患者,其中5例接受拉帕替尼治疗的中位PFS时间达到了8.2个月。KAPLAN等[22]对拉帕替尼和曲妥珠单抗进行头对头的比较发现,拉帕替尼治疗可以降低颅内进展所致死亡的发生率(32.0%vs43.4%),并将总生存期延长了7个月。在LANDSCAPE研究中,BACHELOT等[23]纳入了45例接受过头颅放疗的HER2阳性ABC患者,继续采用一线拉帕替尼联合卡培他滨进行治疗,发现29例患者颅内病灶体积缩小≥50%,进一步肯定了拉帕替尼治疗脑转移的疗效。

本研究具有一定的局限性:(1)本研究为小样本的回顾性研究,拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的病例数差异较大。但本研究从收治的804例HER2阳性ABC患者中连续纳入了所有符合标准的患者,避免了主观的选择偏倚;(2)本研究仅回顾总结了单中心的患者资料,对于国内刚上市的抗HER2药物,如帕妥珠单抗、T-DM1和吡咯替尼,由于接受治疗的病例数较少,尚无法进行分析。

综上所述,曲妥珠单抗在既往接受过辅助曲妥珠单抗治疗后复发的HER2阳性ABC治疗中仍具有重要地位。本研究的亚组分析显示,曲妥珠单抗在TFI≥12个月或无内脏转移的患者中更具疗效优势;而对于曲妥珠单抗停药12个月内复发并有内脏转移的患者换用拉帕替尼可能带来更大的获益。在全程抗HER2治疗的时代,晚期乳腺癌如何根据患者既往曲妥珠单抗治疗的停药时间、内脏转移情况等临床特征选择不同的治疗策略,以最大限度地改善患者的生存预后,值得进一步研究探讨。

参考文献：

[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)[J].中国癌症杂志,2019,29(08):609-680.

黄文发,严颖,张如艳,冉然,李惠平.曲妥珠单抗和拉帕替尼在辅助曲妥珠单抗治疗后一线复发的HER2阳性晚期乳腺癌治疗中疗效的比较[J].肿瘤,2020,40(09):641-649.