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血清cTnI联合BNP检测在乳腺癌化疗相关预测中的应用价值

2021-03-08 117 上传者：管理员

摘要：目的:探究血清高敏心肌肌钙蛋白(cTnI)联合脑利钠肽(BNP)检测在乳腺癌化疗相关心脏毒性早期预测中的应用价值。方法:选择2015年12月至2016年12月本院收治的乳腺癌患者125例,所有患者均采用DA方案进行化疗,化疗前1天,每次化疗周期结束后第2天清晨采集静脉血液,收集血清,化学发光法检测血清cTnI、BNP水平,多普勒超声诊断仪对患者进行彩色多普勒超声检查,记录左室射血分数(LVEF),对所有患者进行随访,记录化疗过程中心脏毒性事件发生情况。结果:125例乳腺癌患者中有20例(16.00%)患者发生心脏毒性事件,心脏毒性患者中LVEF平均降低(15.38±1.23)%,8例患者出现明显的胸闷症状,心脏毒性与患者年龄、病理类型、淋巴结转移、绝经状态无关;无毒性组与心脏毒性组化疗前血清cTnI、BNP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后无毒性组与心脏毒性组患者血清cTnI、BNP水平均随着化疗周期的延长呈进行性升高,且同一周期下心脏毒性组血清cTnI、BNP水平显著高于无毒性组(P<0.05);ROC曲线图分析可知,6次化疗完成后血清cTnI、BNP水平诊断乳腺癌化疗相关心脏毒性的曲线下面积分别为0.943、0.887,诊断分界点分别为6.5591×10-2ng/mL、5×10-2ng/mL,敏感性分别为90.00%、90.00%,特异性分别为84.76%、92.40%;血清cTnI、BNP联合检测对乳腺癌化疗相关心脏毒性诊断的曲线下面积为0.994,敏感性为94.60%,特异性为95.72%。结论:血清cTnI、BNP在乳腺癌化疗相关心脏毒性早期诊断中具有一定价值,且二者联合对乳腺癌化疗相关心脏毒性具有更高价值。

关键词：
乳腺癌
化疗
心脏毒性
脑利钠肽
高敏心肌肌钙蛋白
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乳腺癌是严重威胁女性身体健康的恶性肿瘤之一,目前对于恶性肿瘤的治疗多采用手术、化疗方法[1]。随着治疗手段的提高,肿瘤患者的生存率显著提高,同时因治疗引起的并发症发病率和死亡率也相应提高,心血管疾病就是一种常见并发症[2]。研究表明,阿霉素类药物会影响心脏脂肪酸的分泌,药物累积会造成患者心脏毒性,引起左心功能衰竭,最终导致心衰[3]。蒽环类药物引起的心脏毒性作用不可逆转,由于患者个体差异、免疫力的不同,乳腺癌化疗引起的心脏毒性检测具有一定程度的困难[4]。虽然超声心电图和心脏磁共振可用于心脏疾病的诊断,但是检测技术要求高,费用较贵,因此需要寻求操作简便、快捷的诊断方法。目前临床常用检测心肌损伤的酶学指标主要有高敏心肌肌钙蛋白(cardiactroponin,cTnI)和脑利钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP),cTnI是心脏特异性结构蛋白。大量研究显示cTnI是反映心肌损伤的最优标志物,且在蒽环类药物化疗中具有较高诊断价值,BNP主要在心室形成,是脑钠肽前体(proBNP)的裂解物质,在心肌损伤检测中亦具有重要作用[5,6]。本研究旨在通过分析cTnI联合BNP在乳腺癌化疗相关心脏毒性早期诊断中的应用价值,为临床对乳腺癌化疗相关心脏毒性事件进行早期诊断提供理论依据。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2015年12月至2016年12月本院收治的乳腺癌患者125例,其中浸润性导管癌110例,浸润性小叶癌8例,透明细胞癌7例,患者年龄23～70岁,平均(50.19±8.23)岁。所有患者左室射血分数(LVEF)大于60%。纳入标准:①所有患者均为首次发病,既往无肿瘤史;②患者有先天性疾病、心衰、心律失常等心脏疾病;③患者未接受过化疗药物治疗;④经医院伦理委员会批准,患者知情且签署同意书。排除标准:①患有肝、肾实质性病变者;②患有糖尿病、高血压受损病史;③患者无自身免疫性疾病;④既往使用地高辛、胺碘酮等药物治疗。

1.2治疗方法

所有患者均采用DA方案进行化疗。第1～3天,柔红霉素(浙江海正药业股份有限公司,规格:20mg/支)45mg/m2,静脉滴注;第1～7天,阿糖胞苷(浙江海正药业股份有限公司,规格:100mg/支)45mg/m2,静脉滴注;每21天为一个疗程,共6个疗程。

1.3血清cTnI、BNP水平的测定

分别于化疗前1天、每次化疗周期结束后第2天清晨采集各患者静脉血液,室温静置30min,3000r/min离心10min,收集上层血清于EP管中,-80℃冰箱保存。电化学发光法检测血清cTnI、BNP水平,化学发光仪为西门子ADVIACentaurXP,配套试剂购自西门子公司。

1.4左室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)的测定

分别于化疗前1周、每次化疗周期结束后第2周,采用iuElite型彩色多普勒超声诊断仪(荷兰,PHILIPS公司)对患者进行彩色多普勒超声检查,探头频率2.5MHz,记录LVEF,同时进行心电图检查,观察患者心脏有无异常变化。

1.5心脏毒性的判定

参照中国临床肿瘤学会、中华医学会血液分会制定的心脏毒性诊断指南[7]:①LVEF较化疗前降低10%且伴有充血性心力衰竭症状;化疗后3d、1周、1个月采用15导联心电图机进行心电图检测,心电图异常指标:窦性心动过缓或过速、T波低评、R波低电压、ST段抬高或下降。

1.6统计学分析

运用SPSS20.0进行统计分析。计量采用均数±标准差(x¯±s)表示;进行方差齐性检验,若方差齐,两组数据的组间比较采用t检验;若方差不齐,两组数据比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用率进行统计,组间比较采用χ2检验。绘制血清cTnI、BNP对乳腺癌患者心脏毒性的受试者工作特征(receiveroperatorcharacteristic,ROC)曲线,评估cTnI、BNP对心脏毒性的诊断价值。各组数据间比较以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1临床病理特征比较

随访至2018年12月,125例乳腺癌患者入组。125例乳腺癌患者中有20例(16.00%,20/125)患者发生心脏毒性事件。心脏毒性患者中左室射血分数平均降低(15.38±1.23)%,8例患者出现明显的胸闷症状,大部分患者表现为左室射血分数降低,所有患者均未暂停或者终止治疗。心脏毒性事件与患者年龄、病例类型、淋巴结转移、绝经状态无关(P>0.05),见表1。

2.2血清cTnI与化疗周期的关系

无毒性组与心脏毒性组患者化疗前血清cTnI水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后血清cTnI水平随着化疗周期的延长呈进行性升高,且同一周期下心脏毒性组患者血清cTnI水平较无毒性组显著升高(P<0.05),见表2。

表1两组患者临床病理特征比较

表2化疗前后血清cTnI水平变化

2.3血清BNP水平与化疗周期的关系

化疗前,与无毒性组比较,心脏毒性组血清BNP水平无显著变化(P>0.05)。化疗后血清BNP水平随着化疗周期的延长呈进行性升高,且同一周期下心脏毒性组血清BNP水平较无毒性组显著升高(P<0.05),见表3。

表3化疗前后血清BNP水平变化

2.4ROC曲线分析血清cTnI、BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性的早期诊断价值

6次化疗完成后,ROC检测血清cTnI、BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性的曲线下面积分别为0.943、0.887,诊断分界点分别为6.5591×10-2ng/mL、5×10-2ng/mL,敏感性分别为90.00%、90.00%,特异性分别为84.76%、92.40%,见图1,表4。

图1ROC曲线分析血清cTnI、BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性的诊断价值

2.5ROC曲线分析血清cTnI、BNP联合对乳腺癌化疗相关心脏毒性的早期诊断价值

由图2联合检测ROC曲线图分析可知,血清cTnI、BNP联合检测对乳腺癌化疗相关心脏毒性诊断的曲线下面积为0.994,敏感性为94.60%,特异性为95.72%。由表5可知,联合检测的敏感性和特异性均高于单独检测一种血清指标。

表4ROC曲线分析血清cTnI、BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性事件的早期诊断指标

图2血清cTnI联合BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性事件诊断的ROC曲线

表5血清cTnI联合BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性事件的早期诊断价值

3、讨论

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤,严重威胁女性身体健康。目前对于恶性肿瘤的治疗多采用手术、化疗方法,新辅助化疗可降低乳腺癌术后复发、转移的发生率,是提高患者生存率的重要治疗方法。目前化疗主要药物为蒽环类,蒽环类药物具有细胞毒性作用,蒽环类药物首次应用即可造成损伤,其具有进展性、不可逆性[8]。因此早期监测、积极预防和治疗化疗药物引起的心脏毒性显得尤为重要。肿瘤药物相关心力衰竭的诊断需综合考虑患者的危险因素,结合患者的症状、体征,生物标记物及其他影像资料,肿瘤药物相关心功能异常和心力衰竭。临床多采取LVEF值作为诊断依据,但是超声检测结果在不同操作者之间的差异大,因此寻求一种准确、可重复性好、操作简便、可早于影像学发现心肌损伤或者心功能异常的方法十分必要。常用的心肌标志物主要为酶类标志物(乳酸脱氢酶及其同工酶、肌酸激酶及其同工酶、谷草转氨酶)和蛋白类标志物(心肌肌钙蛋白、肌红蛋白),近年研究表明BNP在心肌损伤的检测中具有重要作用[9]。本研究旨在通过分析cTnI联合BNP在乳腺癌化疗相关心脏毒性早期诊断中的诊断价值,以期提高乳腺癌化疗相关心脏毒性早期诊断准确性。

cTnI是一种存在于心肌的蛋白质,包含三个亚单位:肌钙蛋白T(cTnT),肌钙蛋白I(cTnI),肌钙蛋白C,cTnI和cTnT具有较好的心肌特异性,cTnI心肌特异性约为40%,而cTnT心肌特异性约为20%,任何原因造成的心肌损伤,均可造成肌钙蛋白释放到血液中[10]。有研究表明cTnI对于蒽环类药物治疗引起的心脏毒性比cTnT有更好的预测价值,这可能与cTnI的分子量更小及其释放机制有关[11]。研究报道,cTnI持续升高组和cTnI暂时升高组发生LVEF降低的比例及降低幅度较cTnI不升高组增大,cTnI持续升高和cTnI暂时升高组发生各类心血管事件的比例(84%和37%),显著高于cTnI不升高组(1%),且心血管事件均发生在随访第一年内[12]。研究报道,cTnI是曲妥珠单抗治疗致心脏毒性的独立预测因子[13]。临床多以LVEF值低于10%为发生心脏毒性的诊断依据。本研究结果显示,心脏毒性组乳腺癌患者LVEF水平较无毒性组显著降低,随着化疗周期的延长cTnI水平呈进行性升高,同一周期下心脏毒性组血清cTnI水平较无毒性组显著升高,与上述研究结果一致,提示化疗引起患者心功能受损,化疗引起心脏毒性患者cTnI水平的异常升高。ROC曲线分析显示,血清cTnI诊断乳腺癌化疗相关心脏毒性的曲线下面积为0.943,敏感性为90.00%,特异性为84.76%,提示血清cTnI对乳腺癌化疗相关心脏毒性的诊断具有重要参考价值。

BNP由心室肌及心房肌细胞产生,具有扩血管、利尿利钠、抑制交感神经活性等作用。正常情况下,机体血清中BNP浓度较低,当心脏负荷增加、心室压力增加时,BNP反应性释放增加,是反映心肌损伤的重要标志物[14]。心肌损伤可进一步引起心室重塑,增加心室压力,促进BNP分泌。BNP水平可特异性的反映左心室功能,是目前检测心功能最为有效的非侵入性生化指标,具有较高的特异度和敏感度[15]。研究报道,恶性肿瘤患者接受化疗药物治疗期间BNP水平异常升高可能与心室功能受损相关,BNP水平越高,化疗后患者发生心脏毒性的危险性越大[16]。本研究结果显示,随着化疗周期的延长BNP水平呈进行性升高,同一周期下心脏毒性组血清BNP水平较无毒性组显著升高,与上述研究结果一致,提示血清BNP可用于化疗后心脏毒性的评估。血清BNP水平诊断乳腺癌化疗相关心脏毒性的曲线下面积分别为0.887,敏感性为90.00%,特异性为92.40%,提示血清BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性的诊断具有良好的诊断价值。cTnI联合BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性诊断的AUC面积为0.994,敏感性为94.60%,特异性为95.72%,联合检测的敏感性和特异性均高于单独检测一种血清指标,因此可认为cTnI联合BNP检测比cTnI单独检测更具有早期诊断价值。

综上所述,cTnI联合BNP对乳腺癌化疗相关心脏毒性的诊断具有较高的敏感性和特异性,可用于临床诊断。但本研究尚存在样本量不足之处,有待进一步扩充样本量继续研究。

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