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超声特征联合免疫组化构建列线图预测早期乳腺癌前哨淋巴结转移

2022-02-16 161 上传者：管理员

摘要：目的探讨联合原发病灶的超声特征及免疫组化指标构建列线图预测早期乳腺癌前哨淋巴结转移(SLNM)的临床意义。方法回顾性纳入577例早期乳腺癌患者作为训练组及内部验证组,纳入183例早期乳腺癌患者作为外部验证组。分析原发灶超声特征及免疫组化特征,筛选预测早期乳腺癌SLNM的独立预测变量,基于上述独立预测变量绘制列线图,并进行内部验证和外部验证。结果病灶大小、位置、边缘及HER-2为SLNM的独立预测变量。基于上述四个变量绘制列线图及ROC曲线,AUC为0.856,根据约登指数确定截断值为0.76(对应总分约208分)。内部验证和外部验证均显示列线图具有较高的预测能力。结论基于原发病灶的超声特征及免疫组化指标构建列线图术前评估早期乳腺癌SLNM的状态在一定程度上可指导早期乳腺癌患者的个体化治疗。

关键词：
免疫组化
列线图
前哨淋巴结
早期乳腺癌
超声
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乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤[1],其早期发现、诊断及治疗可提高治愈率，减少死亡率。有无前哨淋巴结转移(sentinel lymph node metastasis, SLNM)是早期乳腺癌治疗及预后的关键因素。大多数临床淋巴结阴性的早期乳腺癌患者在体检或影像学检查中均无可疑体征，15%～20%的患者术后发现有前哨淋巴结转移[2]。临床上主要通过前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy, SLNB)判断有无转移[3],但易出现多种术后并发症，且SLNB出现假阴性率为5%～10%[4]。因此，目前需要一种无创性的方法来评估前哨淋巴结的状态。超声是筛查乳腺癌及腋窝淋巴结转移的首选检查方法[5],但对检测腋窝淋巴结微转移的价值有限[6]。本研究联合原发病灶的超声特征与免疫组化指标构建列线图预测早期乳腺癌SLNM,为临床治疗提供一定指导意义。

一、资料与方法

1.研究对象

回顾性分析2015年1月至2018年6月期间于我院乳腺外科经病理证实为早期乳腺癌患者577例的临床资料及超声图像特征，所有患者均行前哨淋巴结活检或清扫术及免疫组化检查，以上患者组成训练组并进行内部验证。纳入标准：①术前一周均行超声检查，图像清晰可查；②术后病理可明确有无SLNM,并均行免疫组化检查；③首发单发病灶患者，术前未行化疗、放疗等治疗。根据上述同样的纳入标准，收集2018年7月至2020年6月于我院乳腺外科行手术治疗的早期乳腺癌患者183例作为外部验证组。

2.超声仪器与图像分析

所有患者术前一周均行超声检查，超声仪器包括RS80A、Mylab Twice超声诊断仪，L4-15线阵探头。由工作十年以上的超声医师分析结节特征，并根据第五版乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system, BI-RADS)超声影像词典[7]记录结节的超声特征，包括大小(为病灶最大径)、位置(分为内上、内下、外上、外下象限及乳晕区五类)、形状(分为圆形、椭圆形及不规则形三类)、方向(分为平行、不平行两类)、边缘(分为光整、模糊、毛刺、成角、微小分叶五类)、内部回声(包括无回声、低回声、等回声、高回声、混合性回声五类)、后方回声(包括无变化、增强、衰减及混合型四类)、钙化类型(包括无钙化、结节内钙化、结节外钙化及导管内钙化四类)。

3.组织免疫组化特征分析

对手术切除的组织进行HE染色和免疫组化检查。采用SP法对ER、PR、Ki-67进行检测，其表达情况依细胞核着色情况进行判定，以视野中肿瘤细胞核着色细胞数进行计数。ER、PR的判定标准为：高倍镜视野下细胞核呈棕色或棕红色为阳性(+),反之为阴性(-)。根据CerbB-2结果对HER-2表达情况进行判定，结果分为-、+、++、+++。Ki-67表达以细胞核内出现棕黄色颗粒百分数进行计数。

4.统计学方法

本研究使用IBM SPSS Statistics 25.0统计软件及R.4.0.1软件进行统计分析。计量资料使用独立样本t检验或U检验进行统计学分析；计数资料以频数表示，使用卡方检验或Fisher精确检验进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。根据单因素和多因素分析筛选的独立预测变量，使用R.4.0.1软件绘制列线图，并绘制ROC(receiver operating characteristic)曲线及校准曲线评估列线图性能。

二、结果

1.超声特征、免疫组化指标与早期乳腺癌SLNM的单因素分析结果

根据术后病理结果，训练组577例患者中，SLNM阳性组234例，SLNM阴性组343例。外部验证组183例患者中，SLNM阳性组75例，SLNM阴性组108例。两组年龄比较均无统计学意义(P>0.05)。超声特征及免疫组化指标与SLNM的单因素分析结果显示大小、位置、方向、边缘、钙化类型及ER、HER-2在两组间有统计学意义(P<0.05)。

2.早期乳腺癌SLNM的多因素逻辑回归分析结果

将单因素分析中与早期乳腺癌SLNM有意义的变量代入多因素逻辑回归方程中，结果显示，见表1:病灶大小、位置、边缘及HER-2是早期乳腺癌SLNM的独立预测变量(P<0.05)。每个独立预测变量的方差膨胀因子<10,相应的容差>0.1,不存在多重共线性。

3.预测模型的建立与验证

将单因素与多因素逻辑回归筛选的独立预测变量大小、位置、边缘及HER-2绘制列线图，见图1a及ROC曲线，见图1b。结果显示该预测模型具有良好的预测能力，AUC为0.856,根据约登指数确定截断值为0.76(对应总分约208分)。每一变量对应相应的预测得分，将每个变量的得分相加，得到的总分对应预测概率值。当总分>208分时，发生SLNM的概率增加。图2a至图2c举例说明该列线图的临床应用。以此方法，根据每个患者的原发灶大小、位置、边缘及HER-2的特征，可得到相应的前哨淋巴结转移概率。

内部验证采用Bootstrap方法，从原始数据随机抽取同样样本量的数据，进行1 000次Bootstrap重复，迭代之间的结果基本一致。计算外部验证组AUC为0.873,见图3a,校准曲线，见图3b,显示列线图预测概率与实际概率有较好的一致性。

三、讨论

本研究将超声特征联合免疫组化指标预测早期乳腺癌SLNM,绘制列线图，并对列线图进行验证，以辅助临床医师进行手术方式决策。本研究发现，肿物大小、位置、边缘及HER-2是早期乳腺癌SLNM的独立预测变量，基于上述变量构建的列线图AUC达0.856,内部验证和外部验证显示该模型具有高的准确度和预测能力，且当总分>208分时，发生SLNM的概率增加。说明该模型作为无创性预测早期乳腺癌SLNM的工具，具有良好的临床价值及应用前景。

表1早期乳腺癌SLNM的多因素逻辑回归分析结果

图1基于筛选独立预测变量绘制列线图及ROC曲线图

图2右乳早期乳腺癌并右腋窝SLNM

乳腺癌原发灶的大小与腋窝淋巴结转移的相关性已被既往多项研究证实[8],癌灶越大，侵袭范围越大，发生腋窝淋巴结转移的风险越高。本研究发现癌灶位于外上象限更易发生SLNM,而位于内上象限更不易发生SLNM,分析原因可能与乳腺淋巴管的回流有关。乳腺周围的淋巴网分布丰富，但有一定的规律：乳房外侧和上部大部分淋巴液引流至腋窝淋巴结，内侧淋巴液大部分引流至胸骨旁淋巴结。这就可能成为外上象限的病灶更易发生而内上象限更不易发生腋窝淋巴结转移的原因。Zhu等[9]回顾性分析156例乳腺癌原发灶超声特征，发现不规则边缘为腋窝淋巴结转移的独立危险因素，与本研究结果一致。肿瘤边缘不光整(微分叶、成角或毛刺)代表肿瘤侵袭性生长及快速增长，此外，肿瘤边缘的不光整可能会使肿瘤细胞以不同的生长速率侵犯周围组织。这两个特征都表明肿瘤细胞可扩散到周围的相邻组织、血管和淋巴管中，且乳房的淋巴引流非常丰富，从而导致SLNM。Tong等[10]回顾性分析316例乳腺癌患者HER-2表达与SLNM的关系，研究表明HER-2高表达可以预测乳腺癌SLNM。HER-2是表皮生长因子受体家族的一种与恶性肿瘤相关的抗原，参与肿瘤发生和肿瘤侵袭。因此HER-2越高表达，发生SLNM的概率越高。

列线图是一种用来优化预测准确性的个体化统计模型的可视化工具[11]。既往已有研究基于超声特征构建列线图预测乳腺癌腋窝淋巴结，Zhao等[12]基于临床特征及免疫指标构建列线图预测T1期乳腺癌腋窝淋巴结转移，AUC达0.733～0.741;Yu等基于临床病理特征及超声组学构建列线图预测早期乳腺癌腋窝淋巴结转移，AUC达0.840。本研究基于超声特征及免疫组化指标经单因素及多因素筛选独立预测变量并绘制列线图，给予各个变量量化，建立的预测模型AUC为0.856。因此，该列线图可以辅助临床手术决策，为临床个体化诊断及治疗提供参考。

本研究具有一定的局限性，首先本研究为回顾性研究，可能具有一定的选择偏倚；其次为了确保研究准确性，本研究选取了单发病例；本研究的研究病例较少，且为单中心研究，因此在未来的研究中，应增加样本量，并将多发病灶患者纳入，进行多中心、前瞻性研究验证该研究结果的准确性及可靠性。

四、结论

本研究基于早期乳腺癌原发病灶的超声特征及免疫组化指标建立预测模型并绘制列线图，可提高预测SLNM的准确度，在一定程度上可指导早期乳腺癌患者的个体化治疗。

参考文献：

[1]孙彦,雷玉涛,崔立刚,等.乳腺癌前哨淋巴结超声造影术前应用的临床研究[J].中国超声医学杂志,2020,36(6).488-491.

[2]高思琦,牛司华,黄剑华,等.超声人工智能在乳腺良恶性疾病鉴别诊断中的应用[J].中国超声医学杂志,2021,37(7):752-755.

[3]罗海愉,钟洁愉,张屿森,等.临床病理及超声多参数评估乳腺癌腋窝淋巴结转移的价值[J].中国超声医学杂志,2018,34(7):590-593.

文章来源：孙芳,杨智,许永波,刘群,王园园,崔广和.超声特征联合免疫组化构建列线图预测早期乳腺癌前哨淋巴结转移[J].中国超声医学杂志,2022,38(02):146-150.