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TIGIT与乳腺癌免疫治疗相关性研究进展

2023-11-16 73 上传者：管理员

摘要：乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着精准治疗的推出，免疫疗法已成为一种新的治疗手段。但许多患者仍不能从中获益，表明需找到新的靶点及治疗方法。T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体(TIGIT)是一种新的免疫分子，已被发现在多种实体肿瘤中异常表达，该文综述了TIGIT在乳腺癌免疫应答反应中的研究进展。

关键词：
T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体
乳腺癌
免疫抑制点
免疫治疗
综述
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乳腺癌在全球女性发病率已位居恶性肿瘤首位[1]。近年来，中国女性乳腺癌发病率显著增长，死亡率约为6.9%[2]。2022年其将是中国五大常见恶性肿瘤之一[3]。虽然乳腺癌发病率逐年上升，但值得欣慰的是，由于乳腺癌分子分型概念的提出，目前已发展出包括化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等多种治疗手段，均能显著提高患者预后。近年来，个性化精确治疗的出现使免疫治疗成为新热点。其中作为体内“刹车”的免疫检查点抑制通路是近年来抗肿瘤药物研究的一个热门话题。阻断免疫检查点，特别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)能使 T淋巴细胞活化，进而清除癌细胞[4]。尤其是对三阴性乳腺癌患者而言，其从免疫治疗获益的可能性大于其他乳腺癌亚型[5]。然而，由于免疫抑制剂，如PD-1/PD-L1的适应范围有限，同时，其不良反应令人担忧，目前，免疫抑制剂的出现仅使得少数乳腺癌患者获益[6]。因此，针对乳腺癌的免疫治疗仍需探寻新的免疫治疗靶点或组合。T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体(TIGIT)是一种新型表达协同抑制T淋巴细胞，其通过调节T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)并与其配体结合，从而抑制肿瘤的免疫反应[7]。多项研究表明，TIGIT可用于治疗骨肉瘤、肺癌等多种恶性肿瘤[8,9,10,11,12]。TIGIT在乳腺癌组织中被发现异常高表达[11],然而其疗效仍待进一步探讨。现将TIGIT在乳腺癌免疫反应中的研究进展综述如下。

1、TIGIT的分子结构

2009年YU等[13]首次通过生物信息学鉴定了TIGIT,该基因是免疫球蛋白脊髓灰质炎病毒受体(PVR)家族成员之一，由人类染色体3q13.31基因编码而成。TIGIT由胞外免疫球蛋白可变区结构域、跨膜结构域、细胞内免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾基序(ITT)组成，主要由活化T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞(Treg)、记忆性T淋巴细胞及NK细胞。

TIGIT的配体包括CD112、CD113和PVR,也称为CD155、Necl-5和Tage4[14]。CD155、CD112配体主要表达于树突细胞(DC)、T淋巴细胞和巨噬细胞[15]。TIGIT与CD155高度亲和，而对CD112、CD113的亲和性则相对较弱。TIGIT与CD155、 CD112竞争性结合，并根据其与配体的附着力而产生免疫抑制或活化[13,15,16]。RECHES等[17]最近发现nectin4是一个新的TIGIT配体。

2、TIGIT对免疫应答的影响

2.1 固有免疫应答

DC作为固有免疫细胞负责启动适应性免疫应答。有研究发现，在小鼠模型中TIGIT 与 DC上的 CD155结合间接抑制T 淋巴细胞功能[13]。BLAKE等[18]进一步发现，TIGIT在与配体CD155结合后于细胞内磷酸化导致白细胞介素-10(IL-10)分泌增加而IL-12分泌减少，进而间接抑制T淋巴细胞的活化和增殖。巨噬细胞在病原菌侵入后可分化为1型巨噬细胞，产生大量的抗炎性细胞因子而杀灭入侵细菌，激活自身免疫系统。赵霞等[19]认为，TIGIT-Fc融合蛋白能诱导PVR高表达的巨噬细胞产生抗炎性细胞因子IL-10,从而导致免疫应答下降。CHEN等[20]和RHEE [21]发现，TIGIT-Fc融合蛋白可抑制巨噬细胞激活，使巨噬细胞向 2型巨噬细胞极化，从而促使免疫平衡向抗炎方向倾斜。表明TIGIT在巨噬细胞成熟的调控中发挥了作用，为进一步研究TIGIT在巨噬细胞调控中的功能提供了理论依据，但具体机制仍有待于研究。NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶杀死靶细胞，并使其发生凋亡，从而在肿瘤免疫早期即发生作用。TIGIT可在免疫应答初始阶段阻止肿瘤抗原释放，抑制免疫细胞的抗肿瘤活性[22]。ZHANG等[23]发现，TIGIT与NK细胞功能减退和癌变有关。YU等[13]提出，可通过TIGIT胞质尾部ITIM序列的磷酸化间接抑制NK细胞的毒性，而LIU 等[24]则认为是ITT样基序起主要作用导致。由于这2项研究结果存在一定的差异，且目前尚未得到进一步研究证实，但能肯定的是TIGIT对NK细胞具有直接抑制作用。HE等[25]研究表明，TIGIT与NK细胞的全功能成熟相关。说明 TIGIT与 NK细胞有关的信号传导通路在肿瘤逃避免疫过程中具有关键作用，抗 TIGIT免疫疗法的关键在于逆转 NK细胞的功能衰退。

2.2 适应性免疫应答

TIGIT通过CD4+滤泡辅助性T淋巴细胞(Th)、CD8+细胞毒性T淋巴细胞、Foxp3+Treg亚群参与机体适应性免疫调节[13]。近年来发现，TIGIT在许多实体瘤CD8+T淋巴细胞中有较高的表达[7],主要用于治疗多发性骨髓瘤、胃癌和小鼠胶质母细胞瘤。大量研究表明，阻断 TIGIT能增强CD8+T淋巴细胞杀伤活性，使其具有多种抗肿瘤作用[26,27,28]。长期以来，对T淋巴细胞耗竭的研究重点集中在 CD8+T淋巴细胞方面，但对 CD4+T辅助细胞的作用仍不明确。CATAKOVIC等[29]将健康受试者对照组与慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者CD4+T淋巴细胞进行了比较，结果显示，CLL患者TIGIT+T淋巴细胞比例显著增高，提示TIGIT+CD4+ T淋巴细胞对体外培养的CLL细胞有一定的影响。Treg在抗肿瘤免疫周期的多个阶段分别发挥了重要作用。2011年JOLLER等[30]通过对 TIGIT的刺激作用研究证实TIGIT能直接抑制T淋巴细胞的反应，而不依赖于抗原递呈细胞。2014年JOLLER等[31]进行的Treg亚群下的Foxp3+ Treg的实验结果表明，TIGIT对Th1、Th17均具有一定的选择性抑制作用，但对Th2无明显影响。同时发现纤维蛋白样蛋白2在T淋巴细胞的表达中也具有一定的作用。FOURCADE等[32]结合上述研究得出了TIGIT诱导Treg上的纤维蛋白样蛋白2抑制效应T淋巴细胞发生增殖的结论。2015年KURTULUS等[33]在小鼠癌症模型中研究了TIGIT介导的免疫调节，结果显示，TIGIT主要通过Treg导致CD8+ T淋巴细胞功能障碍。TIGIT对T淋巴细胞的调节涉及多种机制，可能直接或间接抑制T淋巴细胞的功能。TIGIT参与了T淋巴细胞的免疫耗竭，重新激活T淋巴细胞的效能可能是免疫研究的一个新方向。

3、TIGIT在乳腺癌中的表达

近年来，许多文献报道了TIGIT在乳腺癌中的表达情况，如JOHNSTON等[7]发现，TIGIT在乳腺癌患者中表达增加；FANG等[34]通过 mate分析比较了乳腺癌与正常乳腺组织 mRNA的表达，结果显示，TIGIT在三阴性乳腺癌中的表达水平最高；ZHANG等[35]通过分析侵袭性乳腺癌大规模转录组数据得出CD155 高表达与较短的总生存期相关，提示 CD155 是三阴性乳腺癌患者预后不良的指标。STAMM等[36]通过分析乳腺癌样本中PVR mRNA和蛋白质表达，结合临床分子分型，与管腔型乳腺癌比较，其与更具侵袭性的乳腺癌亚型，如人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌关联更加紧密；该研究还表明，CD155高表达可能是一种与乳腺癌预后有关的独立指标，TRIKI等[37]也得出了类似结论。GUO等[38]利用TCGA数据集分析了TIGIT在浸润性乳腺癌中的表达，认为其TIGIT明显增加，提示TIGIT水平可能在浸润性乳腺癌中具有重要的预后价值。表明阻断免疫检查点受体 TIGIT 或其配体 PVR 可能成为乳腺癌免疫治疗新选择。也有研究发现，TIGIT配体Nectin 4在乳腺癌中过表达[39]。

TIGIT也与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)密切相关。在诊断时较高的TILs水平表明辅助治疗和补充治疗是有益的[40]。所有乳腺癌亚型均有低、中、高 TILs浸润，与管腔型乳腺癌比较，人表皮生长因子受体2阳性和三阴性乳腺癌患者TILs水平更高，是更具有免疫原性的肿瘤类型。有研究表明，TIGIT与PD-1共同表达于肿瘤抗原特异性CD8+ T淋巴细胞及CD8+ TILs[7]。其配体CD155在乳腺癌中过表达被认为与免疫微环境严重耗竭有关[41]。

此外，多项研究发现，TIGIT与肿瘤微环境存在相关性。肿瘤微环境是一种由多种间质细胞、细胞因子和趋化因子组成的肿瘤细胞生态系统，其在恶性发展、免疫逃逸、抗药等方面发挥着重要作用[42]。ZHANG 等[35]通过微环境细胞群计数器法[43]对8个免疫细胞群及2个基质细胞群研究发现，TIGIT表达与多种免疫细胞呈正相关，从而证明TIGIT与免疫应答存在高度相关，进一步证实了TIGIT在乳腺癌免疫微环境中的重要生物学功能。TIGIT已被文献报道为 CD8+ T 淋巴细胞耗竭的标志物，也是肿瘤微环境中Treg的特征性标志物[36]。TIGIT能调控Treg的增殖和活化能力，从而形成抑制肿瘤的免疫抑制因子，使CD8+T淋巴细胞功能紊乱，降低其对肿瘤的杀伤作用[44]。此外有研究发现，TIGIT在肿瘤微环境中还能与具有核梭杆菌Fap2蛋白发生交互作用，使肿瘤发生免疫逃逸[45]。说明 TIGIT 在体内积极参与了肿瘤微环境，在调节抗肿瘤免疫中具有重要作用。

4、TIGIT阻滞剂在乳腺癌免疫治疗中的应用

近十几年来，涉及乳腺癌免疫检查点的研究越来越多，然而这些研究发现免疫抑制剂的治疗仅对一小部分患者有效[46]。

ZHANG等[35]发现，TIGIT、PD-1在乳腺肿瘤免疫和炎症反应中的作用几乎完全相同，提示TIGIT、PD-1可能在肿瘤免疫和炎症反应中发挥协同作用。近年来，在黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤中，TIGIT+与PD-1联合阻断已被证明可诱导肿瘤消退并防止肿瘤远处扩散[47,48]。JOHNSTON等[7]研究了抗TIGIT单抗联合PD-1或PD-L1阻断治疗乳腺癌(EMT6)的异种移植模型发现，联合治疗后将以CD8+ T淋巴细胞依赖的方式诱导肿瘤基本消退。LI等[49]在一项体外乳腺癌研究中发现，使用血清素4受体部分激动剂马来酸替加色罗联合抗PD-1和抗TIGIT可抑制小鼠乳腺癌肿瘤的生长，且抗TIGIT和马来酸替加色罗联合应用表现出最佳的抑制效果。

最近有研究报道了一种多价双特异性抗体，由四价抗PD-L1 Fc融合纳米抗体(Nb)和四价抗TIGIT Nb组成共同靶向PD-L1和TIGIT;此外，该研究还证明了双特异性抗体对 PD-1/PD-L1或TIGIT/CD155相互作用保持高阻断活性[50]。有研究发现，CD112R阻断剂和TIGIT阻断剂在体外存在协同作用，除与PD-1联合抗PD-1外，还能提高人NK细胞诱发的抗体依赖性细胞对乳腺癌细胞系的细胞毒性效应[51]。FATHI等[52]发现，在缺氧条件下缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的激活可刺激TIGIT的表达。建立乳腺癌细胞系4T1和体内小鼠模型后，通过小干扰RNA载体系统进行TIGIT、HIF-1α活性抑制实验发现，体内菌落形成能力、癌细胞的血管生成和增殖活动均明显减少，从而揭示了TIGIT在乳腺癌的肿瘤生长、凋亡和转移中的关键作用，表明同时阻断TIGIT、HIF-1α或将作为潜在的新治疗策略。

截至2020年6月有15种TIGIT-PVR 途径靶向抗体正在进行开发，并处于临床开发的不同阶段。其中有9种分子正在进行临床试验，由Genentech公司开发的替瑞利尤单抗和由BeiGene 公司开发的欧司珀利单抗正处于最后开发阶段[53]。替瑞利尤单抗是一种抗 TIGIT 单克隆抗体，在非小细胞肺癌患者中发现与单独使用PD-L1阻滞剂阿替利珠单抗比较，联合使用替瑞利尤单抗和阿替利珠单抗的应答率增加了1倍[54]。目前，正处于乳腺癌临床研究中。

5、小结与展望

近年来，TIGIT作为一种新型的抗肿瘤药物，在乳腺癌免疫逃避中的作用和机制正在逐步被揭示，但与此同时还存在一些问题：(1)实验和临床研究仍处于早期阶段，完整的作用机制尚未明确，还需要对不同分子分型的乳腺癌患者进行进一步研究；(2)因免疫疗效存在个体差异且需要考虑患者的经济状况，为实现更快、更好的个性化精准治疗，免疫治疗仍有很长的路要走；(3)基于目前的研究结果，TIGIT、PD-1/PD-L1靶向联合治疗恶性肿瘤很有希望，但免疫抑制对各系统的不良反应尚需进一步研究。

参考文献:

[5]高琦雯,倪苗苗,马肖,等.三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展[J].中国老年学杂志,2021,41(15):3385-3389.

[6]苗贤媛,郭秋生,王晓稼.乳腺癌非特异性免疫治疗研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2020,27(6):685-690.

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基金资助:新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目(2022D01A140);

文章来源:荆宇博,王仡阳,郭晨明.TIGIT与乳腺癌免疫治疗相关性研究进展[J].现代医药卫生,2023,39(21):3719-3724.