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6例乳腺乳头腺瘤临床病理分析
摘要：目的探讨乳腺乳头腺瘤患者的临床病理学特点及分子遗传学特征。方法回顾性分析6例乳腺乳头腺瘤患者的临床资料。结果6例患者肿瘤均位于乳头部及乳晕区,组织学形态复杂多样,增生导管上皮可呈腺管状、乳头状、筛状及实性的生长排列方式。以腺病型和上皮增生型为主3例,以腺病型和假浸润型为主1例,以上皮增生型和假浸润型为主1例,以上皮增生型为主1例。6例导管腔内均未见明显坏死。腺管及假浸润灶周围肌上皮标记P63、calponin和CD10表达阳性6例,增生上皮CK5/6表达阳性6例。PIK3CA基因H1047R突变2例。结论乳腺乳头腺瘤病理形态复杂多样,可出现PIK3CA基因突变。
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乳腺乳头腺瘤又称乳头导管腺瘤、乳头的乳头状腺瘤、侵袭性腺瘤病、旺炽型乳头状瘤病等，是一种少见的良性上皮性肿瘤，是发生于乳腺乳头部集合管和/或周围腺上皮的增生性病变，主要临床表现有乳头溢液和破溃、结痂及乳头增粗、变硬[1]。乳腺乳头腺瘤病理形态复杂多样，可伴有导管内坏死及间质假浸润，易误诊为导管内癌、浸润性癌。本文回顾性分析6例乳腺乳头腺瘤患者的临床资料，报道如下。
1、资料与方法
1.1 一般资料
2012年3月—2020年9月上海交通大学医学院附属仁济医院诊治的乳腺乳头腺瘤患者6例，均为女性；年龄24～74岁，中位年龄43岁；肿瘤直径0.5～2cm,平均1.5cm;发现乳房肿块1～2个月者4例，病程10余年1例，于乳腺癌确诊后偶然发现1例；发生于乳头部4例，乳晕区2例；位于左侧3例，右侧3例；单发结节3例，伴有其他良性病变(包括腺病、纤维腺瘤、导管内乳头状瘤)者2例，并发导管内癌者1例；伴有乳头部红肿糜烂1例。
1.2 方法
1.2.1 超声检查
应用MylabTwice彩色多普勒超声诊断仪(意大利百胜公司),LA523线阵变频探头，频率4～13MHz。行常规乳腺二维超声，观察病灶组织大小、形态、内部回声及其与周围组织关系等，应用彩色多普勒超声观察乳腺肿块血液供应情况。
1.2.2 钼靶X线检查
应用GESenographe2000D全数字化乳腺X线摄影机(美国GE公司),对患者行常规乳腺头足位、内外斜位摄片，观察乳腺结节及分布、有无肿块及肿块大小、形态、边界和密度、有无钙化等。
1.2.3 MRI检查
应用Philipsachieva3.0T超导型磁共振机及Philipsingenia3.0T超导型磁共振机(荷兰飞利浦公司),4通道乳腺专用相控线圈。患者取俯卧位，双乳悬垂在检查线圈内。观察乳腺病灶大小、形态及信号强度、强化方式等。
1.2.4 治疗方法
2例行乳房肿块切除术(以肿块为中心，与周围少量乳腺组织一并切除);2例行乳房象限切除术(将部分乳房切除术或乳房区段切除术),1例在B超定位下行乳房肿块微创旋切手术(在超声引导下，使用负压真空旋切装置进行乳房肿块的微创切除治疗或活检);1例因乳腺癌行乳腺癌改良根治术(将单侧乳腺切除，同时行腋窝淋巴结清扫)。
1.2.5 组织病理和免疫组织化学检查
手术切除的组织标本经体积分数4%甲醛溶液固定，常规脱水、石蜡包埋，切片4μm厚，常规HE染色后光镜下观察。一抗包括雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)、Ki-67、细胞角蛋白5/6(cytokeratin5/6,CK5/6)、钙调节蛋白(calponin)、CD10、P63,均购自罗氏公司或福州迈新生物技术开发有限公司。酶标染色方法采用EnVision法，一抗均为工作液，严格按试剂盒说明书进行操作。
1.2.6 基因突变情况检查
采用突变扩增系统法对PIK3CA基因常见突变热点进行检测，严格按照人类PIK3CA基因突变检测试剂盒(厦门艾德生物医药科技股份有限公司)说明书进行操作。
1.2.7 随访
通过电话进行随访，随访截止时间为2021年4月，随访时间2～9年，记录复发及身体状况。
2、结果
2.1 影像学检查结果
超声检查结果显示单个结节3例，多发结节3例；结节直径8.4～22mm,边界清晰3例，形态规则3例；结节内可见血流信号2例，血流信号不明显3例，未描述肿块边界及血流信号1例。钼靶X线检查显示乳晕或乳头后方结节影、结节状增密影或团块影，3例边界尚清晰光整，2例边界欠光整，1例未描述乳头周围结节；1例结节内伴有斑点状钙化。2例患者于钼靶X线检查后建议行MRI检查，结果显示为乳头或乳晕区域的结节影，1例局部与乳头分界欠清晰，1例可见斑片强化影。
2.2 手术情况
手术时间20～150min,术中出血量5～10mL,肿瘤直径1～3cm,肿块边界清晰5例，质地中等或质韧。术中、术后均未见并发症。
2.3 组织病理检查结果
大体：肿块直径0.5～2cm,平均1.5cm;边界清晰，切面灰白色，质地中等。1例乳头表面红肿伴有轻度糜烂，5例外观无明显异常。镜检：低倍镜下(40倍)肿瘤边界清晰，形态复杂多样，导管上皮可呈腺管状、乳头状、筛状及实性的生长排列方式；其中以腺病型和上皮增生型为主3例，以腺病型和假浸润型为主1例，以上皮增生型和假浸润型为主1例，以上皮增生型为主1例。1例累及表皮致溃疡形成(图1a),伴有旺炽性增生(图1b),管腔内充满增生上皮细胞，或表现为复杂乳头状，增生的细胞密集拥挤，圆形或卵圆形，高倍镜下细胞核淡染，核仁明显，未见核分裂象。1例表皮下可见明显角质囊肿，增生的不规则腺体呈小管状、条索状伸入间质内，形似浸润性病灶(图1c),但增生的腺体有上皮和肌上皮的双层结构。1例以筛状结构为主(图1d)。1例可见腺上皮呈乳头状及小管状增生，延伸至乳头皮肤表层，取代鳞状上皮，胶原化的纤维间质内可见少量不规则腺体(图1e)。1例示腺管状生长，部分管腔稍有扩张。1例导管上皮以乳头状生长为主，部分区域为腺管状生长方式。6例导管腔内均未见明显坏死。
2.4 免疫组织化学检查结果
腺管及假浸润灶周围肌上皮标记P63、calponin和CD10阳性表达6例(图2a),增生上皮CK5/6阳性表达6例(图2b)。ER、PR呈不同程度表达，ER、PR均阴性1例，ER表达50%～90%、PR表达50%～80%者5例；HER-2表达为0者3例，表达+者3例；Ki-675%～10%者6例。
2.5 基因突变检测结果
对PIK3CA基因常见突变位点(H1047R、H1047L、E542K、E545K、E545D)进行检测，4例上述位点均未见突变；2例H1047R位点突变，其余位点未见突变。
2.6 随访结果
随访时间2～9年，患者无复发及转移，身体状况良好。
3、讨论
乳腺乳头腺瘤是罕见良性肿瘤，肿块可发生在乳头内、乳晕区或副乳腺[2]。高频彩超表现为乳头内伴少量血流的低回声结节，圆形或椭圆形，边界尚清[3],本组患者临床表现和超声声像图均与文献[2,3]报道相符。乳腺钼靶X线检查时，肿块常因腺瘤组织与正常乳头组织密度相似而不显示，但有文献[4]报道，乳腺钼靶X线内斜位示病变部位局部钙化；本组中1例显示结节内伴斑点状钙化，5例无明显特异性。动态增强MRI因高分辨率而常用于乳头腺瘤诊断，可出现时间-信号强度曲线的特殊表现，也可呈边缘增强[5],但本研究仅2例行MRI检查，均未见明显特异性。
乳头腺瘤增生腺体均有上皮和肌上皮细胞，可有导管腔内小灶坏死，间质可出现黏液样变、胶原瘢痕样硬化等，病变边界较清晰，部分可出现假浸润性边界[6]。组织学类型有3种[7]:(1)腺病型：硬化性腺病最常见，位于真皮内。(2)上皮增生型：可呈旺炽性增生，乳头状、实性及筛状排列多见，可伴不典型增生、核分裂象增多、坏死等。真皮浅层可形成角质囊肿。(3)假浸润型：病变局部可见，间质疏松黏液样或硬化瘢痕样，腺管成不规则条索状或散在细胞团样，形似浸润灶。以上改变常混杂存在。本研究结果显示，3例以腺病型和上皮增生型为主，1例以腺病型和假浸润型为主，1例以上皮增生型和假浸润型为主，1例以上皮增生型为主；6例导管腔内均未见明显坏死；形态学改变与文献[6]描述相符。乳头腺瘤具有导管上皮和肌上皮双层结构，CK7标记导管上皮细胞，CK5/6、CD10、P63、P40、h-caldesmin和α-平滑肌肌动蛋白用于标记肌上皮细胞[8]。P53及HER-2均阴性。本研究结果显示，腺管及假浸润灶周围肌上皮标记P63、calponin、CD10阳性表达6例，增生上皮CK5/6阳性表达6例。ER、PR均阴性1例，ER表达50%～90%、PR表达50%～80%者5例；HER-2表达为0者3例，表达+者3例；Ki-675%～10%者6例。
乳头腺瘤需与以下疾病鉴别：(1)浸润性癌：癌细胞异型大，核分裂象易见，周围无肌上皮；乳头腺瘤细胞异型小，周围可见肌上皮，假浸润图像常出现在局部。本研究中患者2、患者4假浸润仅出现在局部区域，周围可见肌上皮。(2)低级别导管内癌：癌细胞单一有极向，排列呈筛状、微乳头等，可伴有腔内坏死；乳头腺瘤增生细胞不单一且缺乏极向。酶标示乳头腺瘤CK5/6及34βE12阳性，而导管内癌为阴性。本研究中患者1、患者3上皮增生明显，局部筛状及旺炽型增生，未见坏死。(3)导管内乳头状肿瘤：该肿瘤有纤维血管轴心并形成复杂乳头状结构；乳头腺瘤缺乏该表现。本研究中患者6导管上皮呈乳头状增生，但缺乏复杂树枝乳头状结构和纤维血管轴心，可与导管内乳头状肿瘤相鉴别。研究结果[9]显示，乳头腺瘤中有50%患者PIK3CA突变，腺病型为主者53%有突变，乳头状瘤病型为主者44%有突变。本研究中2例PIK3CA基因H1047R突变，说明乳头腺瘤可出现PIK3CA基因突变，可为其发病机制的研究提供参考。
乳头腺瘤常用手术方式为局部肿块切除，可合并或继发乳腺癌，本组患者4合并有导管内癌。术后患者须定期随访，本组6例患者随访2～9年均未见复发。本研究结果提示，乳腺乳头腺瘤病理形态复杂多样，可出现PIK3CA基因突变。但本研究病例数较少，基因检测项目较单一，尚需进一步积累病例深入研究。
参考文献:
[1]龚西瑜,丁华野.乳腺病理学[M].北京:人民卫生出版社,2009:216-217.
[3]王成刚,马榕.乳头腺瘤的诊断与手术治疗[J].国际外科学杂志,2013,40(3):148-149,217.
[4]于艳,刘兵,李海燕.乳头糜烂性腺瘤病1例[J].中国皮肤性病学杂志,2009,23(12):836-837.
[5]孙典典,李靖若,张临风.乳头部乳头腺瘤—例并文献回顾[J].中华乳腺病杂志(电子版),2016,10(6):370-372.
[6]王晶晶,邰艳红,张慧艳,等.乳腺乳头腺瘤5例临床病理分析[J].诊断病理学杂志,2020,27(9):609-613.
文章来源：张雪晴,宋子玉,刘强.6例乳腺乳头腺瘤临床病理分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(12):1218-1220.
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2024-04-22
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2024-03-29
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，严重危害了女性的生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）报道，2020年，全球新发乳腺癌病例数达226万，占癌症患者总数的11.7%，乳腺癌首次超过肺癌成为“全球第一大癌症”；同年，我国新发乳腺癌患者人数达到了41万[1,2]。
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期刊名称：肿瘤综合治疗电子杂志
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主管单位：国家卫生健康委员会
主办单位：人民卫生出版社有限公司
出版地方：北京
专业分类：医学
国际刊号：2096-2940
国内刊号：11-9368/R
创刊时间：2015年
发行周期：季刊
期刊开本：16开
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2021-12-07
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