乳腺癌是全球常见恶性肿瘤之一[1,2,3],根据细胞形态、生长和结构模式，乳腺癌可分为21种不同的组织学类型，具有不同的生物学和病理特征、临床表现和预后。乳腺髓样癌(medullary breast carcinoma, MBC)是一种较为少见的乳腺癌组织学亚型，发病例数约占所有乳腺癌的1%～5%[4,5,6],具有独特的病理学特征和预后。正因为MBC较低的发病率，目前关于MBC的研究也较少，其临床病理特征及预后尚未达成统一共识。而浸润性导管癌(invasive ductal carcinomas, IDC)是乳腺癌中常见的亚型之一，因此本研究旨在通过探讨监测、流行病学和最终结果(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库以及真实世界多中心临床数据MBC与IDC的差异，明确MBC的特征及预后特点，为患者个性化诊疗提供指导意见。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入2000年至2018年美国国立癌症研究所的SEER 18个登记数据库具有完整随访资料的MBC和IDC患者的数 据共814 814例， 其中包括4 173例(0.51%)MBC和810 641例(99.48%)IDC患者。同时回顾性收集2000年至2018年真实世界多中心(川北医学院附属 医院、遂宁市中心医院、 成都市第五人民医院)患者数据共400例，其中包括40例(10%)MBC和360例(90%)IDC患者。收集了患者的人口统计学数据、肿瘤特征、治疗方式和生命状况随访数据：发病年龄、性别、种族、肿瘤侧、肿瘤大小、组织学分级、T分期、N分期、M分期、TNM分期、雌激素受体(estrogen receptor, ER)状态、孕激素受体(progesterone receptor, PR)状态、人表皮生长因子-2(human epidermal growth factor-2, HER-2)受体状态、分子分型、治疗方式、生存结局。

纳入标准：(1)单侧乳腺癌；(2)年龄18～80岁；(3)经病理证实的MBC(ICD-O-3 8512/3)、IDC(ICD-O-3 8500/3)。

排除标准：缺乏随访数据的病例。

1.2 诊断标准

2019年WHO乳腺肿瘤组织学分类标准[7]中指出将髓样癌、不典型髓样癌、伴有髓样特征的浸润性癌都归在浸润性癌下，统称为伴有髓样特征的浸润性癌。本研究根据此标准选取出真实世界多中心MBC患者；免疫组织化学分类依据患者免疫组化结果：ER、PR核染色细胞≥1%即为阳性，<1%为阴性表达。HER-2受体检测(+)者为阴性， (+++)者为阳性，对(++)者行荧光原位杂交检测；根据Nottingham分级标准明确组织学分级；依据2013年St.Gallen国际乳腺癌会议专家共识[8]将乳腺癌分为4个亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型、三阴型。

1.3 随访

随访的开始时间为MBC患者的确诊时间，随访的终止时间为2018年12月或患者死亡的时间。真实世界多中心临床数据随访的方式包括电话、短信、微信、邮件等远程访问方式或在医院门诊检查、住院检查等直接反馈方式。随访的对象为患者本人或患者一级亲属。随访内容包括是否定期复查、按时完成化疗方案治疗，有无肿瘤复发或远处转移情况以及生存情况等。

1.4 统计学方法

采用描述性统计方法对人口学和临床变量进行汇总，卡方检验或Fisher确切概率法比较MBC与IDC的临床病理特征，计数资料采用率(%)表示。采用Stata软件(版本16.0)进行Cox回归模型评估IDC和MBC患者乳 腺癌特异性生存率(breast cancer-specific survival, BCSS)和总生存率(overall survival, OS)的独立预后因素并计算风险比(hazard ratio, HR)和95%置信区间(confidence interval, CI),通过倾向性评分匹配法(propensity score matching, PSM)均衡组间混杂因素，并用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Log-rank检验分析预后差异。PSM分析两组患者的临床特征，SEER数据资料匹配项包括发病年龄、性别、种族、组织学分级、TNM分期、分子亚型、ER、PR、HER-2、放疗、化疗；多中心真实世界数据匹配项包括：发病年龄、性别、TNM分期、手术、放疗、化疗。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床病理特征

SEER数据分析显示：MBC患者的平均发病年龄为(53.475±13.307)岁，与IDC患者的平均发病年龄(60.925±13.830)岁相比，差异有统计学意义(P<0.001)。MBC与IDC相比：组织学分级更高(Ⅲ级86.50% vs 37.20%,P<0.001),黑人种族(25.35% vs 11.04%,P<0.001)占比更高。此外，肿瘤T2分期(47.55% vs 28.97%,P<0.001)和肿瘤中位大小(22 mm vs 17 mm)差异均有统计学意义(P<0.001)。在分子分型方面，MBC更倾向表现为三阴型(56.57% vs 12.41%,P<0.001)。MBC以手术为主、放化疗为辅的全身性综合治疗，与IDC患者相比，保乳手术占比更大(63.45% vs 57.28%);选择化疗的患者更多(64.65% vs 41.38%),选择放疗比例为51.11% vs 48.87%,差异均具有统计学意义(P<0.05)。在其他临床特征如肿瘤侧、术后放疗与否两者对比无统计学意义(表1)。

真实世界多中心临床数据分析显示：MBC中 位发病年龄较IDC更小 (48.92岁 vs 66.56岁，P<0.001);肿瘤TNM分期相对较 晚，T2占比高达55.0%(P<0.001); 组织学分级较高： Ⅲ级75.0%(P<0.001),多以三阴型分子表型为主(P<0.001),治疗上MBC以全乳房切除为主(87.5%),术后辅以放、化疗，这与SEER数据库分析存在较小的差异。SEER数据库以及真实世界数据分析结果除手术方式选择上存在差异其余基本一致，见表1-2。

表1 SEER数据库中MBC和IDC患者临床病理特征及治疗方式对比n(%)

表2 多中心MBC和IDC患者临床病理特征及治疗方式对比n(%)

2.2 生存分析

对MBC而言，SEER数据库中，单因素Cox回归分析显示，发病年龄、组织学分级、肿瘤大小、T分期、N分期、M分期、TNM分期、是否手术、手术方式、是否放疗及化疗与OS具有相关性；发病年龄、种族、肿瘤大小、T分期、N分期、M分期、TNM分期、是否手术、手术方式及是否放疗与BSCC具有相关性(表3)。多因素Cox模型校正后显示，发病年龄、T分期、N分期、M分期、肿瘤大小、是否手术及是否化疗是OS、BCSS的独立预后因素(表4)。

SEER数据库中，经Log-rank检验显示，MBC与IDC的OS分别为81.5%、67.9%,BCSS分别为90.7%、83.0%,差异均具有统计学意义(P<0.001,图1),MBC较IDC预后好。真实世界多中心临床数据分析显示：MBC的OS和BCSS均比IDC好，差异均具有统计学意义(P<0.001,图2)。

采用PSM消除IDC与MBC间的人口统计学和临床病理特征的偏差。匹配后，SEER数据分析显示：各有2 468例纳入分析，MBC与IDC的10年OS分别为83.0%、72.9%,差异具有统计学意义(P<0.001,图3A);10年BCSS分别为91.8%、83.0%,差异具有统计学意义(P<0.001,图3B)。真实世界多中心临床数据分析显示：各有24例纳入研究，MBC的OS和BCSS均比IDC好，如Kaplan-Meier图4所示。

3、讨论

乳腺癌患者的病理类型一定程度上可影响肿瘤的生物学行为、治疗方式和预后。MBC发病人数仅占所有乳腺癌的1%～5%[4,5,6],样本量少，且证据等级不高。本研究旨在通过SEER数据库以及真实世界多中心临床数据探讨MBC和IDC的差异。

本研究结果显示MBC具有独特的临床病理特征和预后，MBC组发病年龄更小、组织学分级更高、TNM分期更晚、肿瘤体积更大和三阴型分子分型占比更高；但MBC患者预后相比于IDC更好[9,10]。ANDERSON等人[11]进行了年龄发病率曲线分析，显示MBC发病率在50岁之前快速增长。PARK等人[12]的研究表明MBC的女性患者具有ER和PR呈阴性、肿瘤分级高的特点。VO等人[13]的报告称，MBC组的肿瘤比IDC组的肿瘤更大。然而，也有一些研究出现不一样的结果，如CAO等人[14]研究发现，与IDC相比，中国的MBC患者表现出更低的侵袭性特征，如肿瘤分期更低、肿瘤体积更小、淋巴结受累比例更低的特点。FLUCKE等人[15]发现，MBC组的病灶比IDC 组更小。

表3 SEER数据库中MBC患者OS与BCSS的单因素Cox回归分析

组织学分类》(第5版)[7]诊断标准：(1)合体细胞结构占肿瘤组织≥75%;(2)全部肿瘤组织不具有腺样或管状结构(实性癌);(3)间质中弥漫的淋巴细胞、浆细胞浸润为其显著特点；(4)癌细胞多呈圆形，胞质丰富，泡状核，核异型明显，呈2、3级，核分裂多见；(5)低倍镜下，肿瘤组织边界清楚，呈推挤状，肿瘤外周有纤维带。当肿瘤满足有明显的合体细胞特征，但未满足所有上述5项标准，仅具有其中2项或3项标准时通常被诊断为非典型髓样癌。并提出将髓样癌、不典型髓样癌、伴有髓样特征的浸润性癌都归在浸润性癌下，统称为伴有髓样特征的浸润性癌，又名伴髓样或肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)丰富的浸润性乳腺癌的非特殊类型(invasive breast cancer of non-specific types, IBC-NST)[16]。虽然MBC的病理特 征独特，但准确诊断MBC并不容易，可能是因为诊断标准对评价治疗方法和疗效至关重要，且不同的病理医师也存在技术上的差异。这也是导致诊断率低的原因之一。

表4 SEER数据库中MBC患者OS与BCSS的多因素Cox回归分析

图1 SEER数据库中MBC与IDC患者OS曲线(A)和BCSS曲线(B)比较   

图2 真实世界多中心MBC与IDC患者OS曲线(A)和BCSS曲线(B)比较

图3 SEER数据库中MBC与IDC经PSM后OS曲线(A)和BCSS曲线(B)比较

图4 真实世界多中心MBC与IDC经PSM后OS曲线(A)和BCSS曲线(B)比较  

乳腺癌目前更重视全身性的综合治疗，我们的SEER数据研究发现MBC多采用保乳术式，术后辅以放化疗；真实世界中MBC却多以全乳房切除为主辅以放化疗；两者OS与BCSS生存曲线均表明MBC有较好的预后，因此可见无论是保乳还是全切，只要术后规范化放化疗预后均优于IDC。但在DE等[17]的Meta分析中发现，接受保乳手术联合术后化疗的患者较全乳房切除的患者具有更好的预后。选择保乳的差异之一可能是因为MBC患者更年轻化。有学者因为MBC的腋窝淋巴结转移率低，复发和转移率均低于其他浸润性癌[18,19,20],提出是否可以忽略全身性治疗。THURMAN等人[21]研究发现，早期(Ⅰ期和Ⅱ期)4种病理类型(MBC、黏液癌、小叶癌和IDC)乳腺癌保乳术后10年生存率的差异并无统计学意义(P>0.05),MBC患者的生存率并不高于IDC,由此可见不 能忽视全身性治疗。 BASEN-ENGQUIST等[22]发现，辅助性化疗提高了MBC患者的5年和10年OS和DFS。AIHARA等[23]研究表明，与IDC患者相比，术后化疗降低了MBC患者的复发率和死亡率。CHEN等[24]通过构建一种新的风险分层模型研究发现，辅助化疗可以改善MBC低风险患者的预后。MBC三阴型比例较高[25,26,27],有的学者认为可以参照TNBC用药剂量及治疗周期来指导患者的治疗[28]。AKBULUT等人[29]的分析结果表明三种药物(蒽环类药物+环磷酰胺+紫杉醇类药物)联合使用可以使抗肿瘤药物效果起到叠加作用，获得最佳的治疗效果。但三种药物联用副作用也会随之叠加，此化疗方案对于肿瘤分期较晚，身体素质较强的MBC患者适用。而二联(紫杉醇类联合环磷酰胺)药物虽然抗肿瘤效果不及三联，但是对于早期、肿瘤细胞增殖慢、恶性程度低、患有基础疾病的MBC患者更适用。本研究结果显示MBC术后以及术后是否放化疗是预后的影响因素。随着乳腺癌诊疗水平的提高，治疗模式已从群体治疗向分类而治和精准治疗的模式演进。分类而治是根据亚类特征进行治疗，精准治疗是根据靶标进行治疗。相关研究[30]表明细胞免疫、遗传基因、肿瘤组织淋巴细胞浸润等因素与MBC的预后密切相关，如肿瘤细胞黏附(涉及E-钙黏素表 达)和缺乏基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase 1,MMP1)[31]有关。LYNDIN[32]、LEE[33]等人对髓样癌肿瘤微环境的定性成分进行了研究，发现：一方面，肿瘤组织中ER、PR的表达缺失，p53、Bcl2、EGFR、HSP70、HSP90、PD-L1的过表达预示肿瘤增殖指数高；另一方面，肿瘤转移前蛋白(VEGF和MMP1)含量不足，HER-2/neu缺乏表达，预示着肿瘤细胞的黏附能力强能阻止肿瘤的局部和远处扩散；同时细胞免疫反应(巨噬细胞、CD4+、CD8+T细胞和NK细胞)和体液免疫反应(激活的巨噬细胞、B淋巴细胞、CD4+T细胞、浆细胞和免疫球蛋白合成)的激活也限制了疾病的传播。在MBC患者中，有利因素(保护指标)大多超过不利影响。尽管实质和间质肿瘤成分有许多阴性的形态和免疫组织化学特征，但这导致了对恶性过程的良好预后。这意味着我们可以通过免疫的调控来抑制肿瘤的发生、增殖、转移。MBC特殊组织生物学特征为细胞免疫、肿瘤组织淋巴细胞浸润、遗传基因等提供切入点。相信通过探索MBC会有针对性的诊疗体系。MBC与非特殊型乳腺癌具有部分相同的特征，目前可参考浸润性乳腺癌的治疗手段，以手术联合放化疗为主对MBC患者进行治疗。而MBC预后较好的原因有待于在肿瘤分子免疫领域进行探索研究。

本研究具有一定的局限性。首先，由于本研究为回顾性分析，存在选择性偏倚；此外，SEER数据库中HER-2受体表达情况、Ki-67、复发、转移数据，限制了更为充分的分析，因此这些因素对预后的影响尚不清楚。且多中心真实世界临床数据关于MBC 2010年前的数据因系统更新大部分丢失，临床病理医师诊断标准的不同存在着一定的差异。尽管存在一定的局限性，本研究也让我们更加清楚的认识到了MBC的病理特点及预后特征。为临床诊疗提供更精确、更个性化、更规范化的治疗方案。

综上所述，MBC具有独特的临床病理特征，包括发病年龄较小、分级较高、分期较晚、肿瘤体积较大、分子分型三阴型占比较高，这些都提示着较差的预后。然而，与IDC相比，MBC在BCSS和OS中显示预后更好，极大可能与髓样癌这一组织学类型有关。这一结果不仅加深了我们对MBC的认识，而且有助于临床实践，医生应该为MBC患者提供更具个性化的治疗，从而更大可能改善患者预后。

基金资助:四川省自然科学基金面上项目(编号:2022NSFSC0775);

文章来源:谭巧,苏小涵,侯令密,等.乳腺髓样癌临床病理特征､治疗及预后的分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(15):2767-2776.