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急性脑梗死伴2型糖尿病的临床及治疗进展

2024-06-21 112 上传者：管理员

摘要：急性脑梗死与糖尿病均是临床常见疾病，二者息息相关，常伴随发生，近年来其共病率呈现逐年上升趋势，因而日益受到医学界重视。高血糖不仅增加急性脑梗死的发病率，而且加剧脑损伤症状，极不利于患者预后。对急性脑梗死伴2型糖尿病临床及治疗的研究将有助于病情评估、治疗方案优化。本文就急性脑梗死伴2型糖尿病的发病机制、临床特征及治疗进展作一综述，旨在为临床提供参考。

关键词：
2型糖尿病
ACI
临床特征
发病机制
急性脑梗死
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急性脑梗死（acute cerebral infarction,ACI）又称急性缺血性脑卒中，是全球重大公共卫生问题之一[1,2]。随着中国人口结构的老龄化，急性脑梗死的发病率及病死率仍处于上升阶段，且预后差[3]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）以血糖升高为主要特点[4]，虽卒中不是T2DM的经典微血管并发症，但越来越多的研究显示，相较于非糖尿病患者，T2DM患者脑卒中风险明显升高，这类患者脑卒中的复发率也更高[5,6]。相关研究指出，糖尿病是脑卒中发病的独立危险因素[7]。鉴于ACI伴T2DM发病率日渐增加，明确此类患者的疾病模式至关重要。本研究对ACI伴T2DM的发病机制、临床特征及治疗进行总结，以增加对此类疾病的认识。

1、发病机制

1.1 蛋白质不可逆非酶糖化

蛋白质非酶糖化是指高血糖条件下葡萄糖不经酶的催化而渗入蛋白质分子，与蛋白质及DNA反应交联形成晚期糖基化终末产物，可直接改变靶组织蛋白功能、细胞外基质配体信号通路，并影响细胞因子、激素及自由基水平，上述机制相互关联对脑血管造成损伤，引起动脉粥样硬化[8,9]。糖基化积累可活化内皮细胞，加剧进展中的动脉粥样硬化斑块处单核/巨噬细胞的聚集，加速斑块破裂[10]。

1.2 内皮功能障碍

内皮细胞通过产生一氧化氮、前列腺素、内皮素-1等多种生物活性物质调节氧化还原和炎症状态，维持内环境稳态，内皮功能障碍可参与T2DM、动脉粥样硬化等多种病变[11]。（1）持续高血糖可抑制内皮一氧化氮合酶活性，限制一氧化氮生成，并刺激活性氧产生亚硝酸根，也可减少一氧化氮的形成；（2）体内处于胰岛素抵抗状态，大量游离脂肪酸刺激蛋白激酶C信号通路，以一氧化氮为底物促进活性氧产生[12,13]。

1.3 血小板活化

血小板活化是血栓形成的先驱步骤，据报道糖尿病早期已存在血小板功能异常和内皮损伤[14]。研究表明，糖尿病患者体内血小板聚集能力明显高于非糖尿病者[15]。细胞外葡萄糖浓度可介导蛋白激酶C信号通路、糖基化产物等多种途径，导致血小板功能受损[16]。另外，血管内皮功能障碍也可诱导凝血级联反应，促进血小板的黏附、活化和聚集过程，从而导致血管损伤[17]。

1.4 氧化应激

氧化应激是T2DM脑血管病变的主要机制之一，高糖可调控多种信号介质，打破氧化与抗氧化平衡[18]。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,Nox4）在高血糖引起氧化应激反应中发挥关键作用，高血糖可上调其表达，抑制抗氧化酶活性，导致活性氧大量生成，攻击生物膜、蛋白质、DNA、细胞间质，造成细胞结构及功能损伤，导致脑卒中的发生、发展[19]。另外，氧化应激与炎症反应在脑卒中的相互作用模式尚未明确，但氧化应激刺激的脑内皮细胞紊乱可促进核因子κB的活化，释放多种炎症因子，促使动脉粥样硬化的形成[20]。

2、临床特征

由于糖尿病可引起微血管病变，发生缺血性脑卒中风险更高，尤其腔隙性脑梗死[21]。研究表明，老年T2DM伴ACI的病变特点为多灶性、大片性[22]，分析其原因可能是T2DM患者体内血脂水平异常，大量胆固醇沉积导致血管硬化、血管腔变窄，形成多灶性、大面积脑梗死，若不有效控制血糖，易导致脑梗死复发。沈闲茹等[23]的回顾性分析显示，相较于非糖尿病患者，T2DM合并ACI患者病情进展更快，重症明显增多，排除颅内因素，T2DM发展过程中容易出现免疫功能低下、代谢异常等，患者预后也更差。

3、治疗

3.1 西医治疗

ACI伴T2DM患者病情复杂，且两种疾病相互影响，治疗方面应采用综合性方案，治疗脑梗死的同时也要积极控制血糖，用药需考虑药物对单个症状的作用及叠加影响。临床针对急性脑梗死伴2型糖尿病的西医治疗主要包括静脉溶栓、抗血小板聚集、降脂、血糖控制等。

3.1.1 静脉溶栓：

对于急性脑梗死伴2型糖尿病患者，挽救缺血组织仍是首要目标，对于发病4.5 h内的ACI患者，采用静脉溶栓可有效溶解血栓，恢复血流[24]。回顾静脉溶栓的发展历程，1995年美国国立神经病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disease and Stroke,NINDS）证实了阿替普酶溶栓治疗ACI的有效性和安全性[25]。2021年欧洲卒中组织（European Stroke Organization,ESO）指南进一步完善，建议症状发作4.5 h内的ACI患者使用阿替普酶溶栓治疗，推荐级别为强推荐，高质量证据；对于症状发作4.5～9.0 h的患者，阿替普酶溶栓治疗需根据高级脑成像判断，但高级脑成像不易得到，此建议的临床应用可能受到限制[26]。

阿替普酶属于定向性纤溶药物，是ACI患者静脉溶栓的一线药物[27]。替奈普酶是阿替普酶类似物，但具有半衰期长、特异性强、溶通率高和颅内出血率较低的药理学优势[28]。近年来，二者用于ACI患者静脉溶栓治疗的有效性及安全性对比成为研究热点。临床研究显示，在神经功能恢复和病死率方面，阿替普酶与替奈普酶无明显差异[29]。一项多中心、随机对照研究显示，静脉注射替奈普酶是所有符合静脉溶栓标准的ACI患者的合理替代方案[30]。Warach等[31]通过回顾性分析来自新西兰、澳大利亚和美国100多家医院的数据发现，与阿替普酶比较，替奈普酶治疗时症状性脑出血风险更低。中国在替奈普酶治疗ACI方面取得重大突破，该项亚洲人群的Ⅲ期临床试验显示，替奈普酶与阿替普酶在90 d内症状性颅内出血及病死率方面无统计学差异[32]，表明替奈普酶也可改善ACI患者的预后。由于替奈普酶说明书规定只能用于发病6 h以内的急性心肌梗死患者的溶栓治疗，如果用于ACI患者，可能存在法律风险，在目前中国医疗大环境下，选用替奈普酶溶栓还需谨慎。

3.1.2 抗血小板聚集：

阿司匹林是常用的抗血小板聚集药物，但超过1/5的T2DM患者服用阿司匹林后仍具有血小板高反应性，可能与高血糖导致血小板对阿司匹林的敏感性降低、糖代谢异常患者体内阿司匹林水解增加等有关[33]。通过控制血糖和体质量等基础危险因素、联合应用抗血小板药物、调整阿司匹林剂量等有助于改善阿司匹林抵抗。有系统综述和荟萃分析显示，双联抗血小板[34]、传统维生素K拮抗剂华法林[35]与接受静脉溶栓的急性脑梗死患者不良结局无关。若发病前48 h服用新型口服抗凝药，可能增加阿替普酶症状性脑出血风险，禁止使用阿替普酶。随着T2DM病情的进展，同一个体不同阶段的血管风险有所不同，此类患者治疗过程中需内分泌科和血管疾病科之间更加密切的合作，开展专门针对糖尿病患者的临床研究，旨在减少血管事件，改善患者预后。

3.1.3 降脂、稳定斑块：

临床调脂达标，强调个体要终生坚持心脏健康生活方式，药物治疗首选他汀类，制定个体化治疗方案，对于他汀不耐受、胆固醇水平不达标及严重混合型高脂血症者，可与其他调脂药物联用。人源抗枯草杆菌蛋白转化酶-9抑制剂单克隆抗体是一种新研制的降脂药物，相关研究表明其在高危血脂异常患者中展现出优越的降脂能力，可降低50%以上的低密度脂蛋白胆固醇[36]，但其在急性脑梗死伴2型糖尿病患者中的有效性还有待分析。3.1.4血糖控制：ACI伴T2DM患者应加强血糖控制，采用包括改进生活方式、营养治疗、运动治疗和药物治疗等在内的综合治疗。二甲双胍是T2DM的一线治疗药物，还可选择α糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂。若单药效果控制不佳，可联合其他降糖药物使用，不同机制的降血糖药物可以3种联合使用。若三联治疗后控糖仍不达标，可调整为多次胰岛素治疗，期间应停用胰岛素促泌剂。格列本脲属于磺脲类的口服降糖药物，可减轻脑梗死和脑水肿。一项卒中高血糖胰岛素治疗研究表明，格列本脲可减轻大面积脑梗死后严重脑水肿[37]，这对于ACI伴T2DM患者的临床治疗有重要的指导意义。另外，应兼顾对血糖波动的控制，加强血糖监测，根据患者情况积极寻找引起血糖波动的原因，合理制定控糖目标，减轻血糖波动对神经功能的持续损伤。

3.2 中医治疗

ACI伴T2DM在中医属于“消渴病中风”的范畴，对于气阴两虚型患者，可采用补气滋阴法治疗；对于阴虚阳亢型患者，采用潜阳育阴法治疗；对于痰湿内蕴型患者，采用息风化痰法治疗[38]。目前，中成药、中药复方在ACI伴T2DM患者中均获得良好的疗效。

4、总结与展望

ACI伴T2DM患者病情重，预后较差，其发病机制与蛋白质不可逆非酶糖化、内皮功能障碍、血小板活化、氧化应激等有关。就治疗而言，目前尚无标准的治疗方案，多采用静脉溶栓、抗血小板聚集、降脂、血糖控制等综合性治疗方案，但不良反应和局限性仍存争议。中医药治疗在ACI伴T2DM患者中的效果良好，且不良反应少。新兴药物的发展为患者带来更多的希望，但药物的选择、治疗时机仍有待进一步优化。另外，ACI伴T2DM的发病机制还需继续探索，以促进针对性治疗，未来临床工作中还需加强病因预防和疾病风险教育，完善预防策略。

参考文献:

[2]张彤,马珊珊,胡晓颖,等.急性脑梗死患者血清CysC hs-CRP水平与机体易感性的关系分析[J].中国实用神经疾病杂志,2023,26(10):1254-1258.

[5]刘前,邓倩,陈凯.活化白细胞黏附分子与血小板内皮细胞黏附分子-1在2型糖尿病并发急性脑梗死患者中的变化及意义[J].中国实用神经疾病杂志,2021,24(7):578-584.

[22]王丹,于海华,冯凯.老年血管性帕金森综合征的临床特点分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2019,21(10):1067-1069.

[23]沈闲茹,李健飞. 2型糖尿病合并脑梗死患者的临床特点[J].中国当代医药,2019,26(10):82-85.

[38]谭淑静,么娇子,黄蕊,等.化痰补气活血方对2型糖尿病合并脑梗死患者炎性因子,凝血功能的影响及疗效分析[J].疑难病杂志,2022,21(7):721-725.

基金资助:四川省中医药管理局科研课题(编号:2021MS385);

文章来源:余麟,马月秋.急性脑梗死伴2型糖尿病的临床及治疗进展[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(07):911-914.