神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor,NET）起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，是一组可发生于身体各处的高度异质性肿瘤疾病，并依据发病脏器、组织的不同，表达特异性神经内分泌标志物，呈现特征性神经内分泌分化表型[1,2]。NET发病率较低，但肿瘤生物学行为活跃，约有1/3的患者在就诊时存在远处转移，其中以肝继发性肿瘤最为常见，对患者预后影响最为显著[3]。近年来NET发病率和患病率持续上升，包括手术干预、系统治疗和局部治疗等策略作为整体提高临床疗效的可选措施在全球范围内引起学者关注与讨论，并在部分诊疗手段上逐步取得共识和进展。

以NET肝转移（neuroendocrine tumor liver metastases,NETLM）为主的继发性肿瘤治疗是NET治疗全程管理、疗效保证的关键环节，根据不同NET原发部位、疾病进展程度和肿瘤生物学特征，提出了诸多治疗手段，可归纳为以下三类：根治性肝切手术和减瘤手术、介入治疗以及全身系统治疗。本文基于国内外NETLM的外科治疗策略和我国新近诊治指南内容，结合NETLM流行病学特点及笔者所在临床中心诊疗经验，重点讨论现阶段NETLM的外科干预策略。

1、NET的流行病学和转移特点概况

世界范围内，NET的发病率从1973年的1.09/10万上升至2012年的6.98/10万，总体增长6.4倍；以20年时间跨度为区间的回顾性观察显示，NET患病率从1993年的0.006%增加至2012年的0.048%。除疾病自身发病率缓慢上升的客观原因外，近数十年医学影像检测技术、分子标志物检测和内镜诊断技术的进步亦提高了筛查诊断率。此外，临床治疗手段的改善相对延缓了患者病程发展，总体生存率得到一定程度的提高，也可用于部分解释发病率和患病率上升[4,5]。

NET患者初诊时远处转移的发生率为12%～27%，另有38%的患者会在后续病程中发现肿瘤转移；一旦发生转移，患者死亡风险将增加4倍[6,7]。由于NET原发灶部位不同，肝转移发生比例不尽相同，其中胰腺、盲肠、结肠和小肠NET患者中存在远处疾病的比例分别高达64%、44%、32%和30%。肝脏是最易继发NET的脏器，因此成为肿瘤原发灶外影响NET患者预后的最主要因素[8,9]。

2、NET的临床分类和类癌综合征

NET异质性高，根据肿瘤原发部位组织胚胎起源不同，可主要分为前肠（胃、十二指肠、胆道、胰腺和肺）、中肠（空肠、回肠、阑尾和近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）3种来源，其中亚洲人群发病多集中于直肠和胰腺[10]。按照肿瘤是否伴随激素异常分泌相关症状，可分为功能性NET(functional NET,F-NET）和非功能性NET(non-functional NET,NF-NET）；从病理学细胞分化程度区分，则可分为分化良好的NET和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma,NEC）。此外，根据是否存在遗传倾向，NET可分为临床较常见的散发性NET和罕见的遗传性NET[11]。

NET临床表现多样，与原发灶的部位、肿瘤功能和转移模式密切相关。值得注意的是，类癌综合征是一类NET相关的重要特征性临床表现，是经由肿瘤细胞分泌血管活性物质（如血管活性肠肽和5-羟色胺等）导致出现典型的腹泻、皮肤潮红和支气管哮喘三联征。通常情况下，当患者的肝脏生理功能正常、未发生肝转移时，肝细胞可发挥灭活上述血管活性物质的作用，因此若NET患者出现较明显的临床类癌综合征，往往表明患者肿瘤负荷巨大或存在肝内转移，使血管活性物质的累积量超出了肝脏的处理能力或建立对肝脏生物转化作用的规避[12]。此外，偶有报道原发于胃肠、胰腺的NET，在缺乏明确肝转移证据的情况下发生显著类癌综合征的病例[13,14,15]。

3、 NETLM的临床诊断

明确诊断NETLM，对于NET全程、全身和系统性治疗管理至关重要。现有诊断策略包括血液生化检测、影像学检测、组织学活检及大体病理学检查等。血清学肿瘤标志物，如嗜铬粒蛋白-A、胰腺抑素、神经激肽-A、胰腺多肽、P物质和神经元特异性烯醇化酶等指标检测能够指向NET原发部位，有效监测疾病进展、转移和治疗反应。

对于F-NET患者，类癌综合征的明确诊断与发现NETLM关系密切。伴发类癌综合征的病例通过24 h尿液采集，对NET血管活性物质5-羟色胺的代谢产物5-羟基吲哚乙酸检测，可明确类癌综合征的诊断[16]。此外，其他F-NET的激素水平（如胃泌素、胰岛素和C肽、血管活性肠肽、胰高血糖素、生长抑素、促肾上腺皮质激素和甲状旁腺激素相关蛋白等），也能作为生物标志物提高诊断的敏感度、特异度和准确度[17,18]。

相较于F-NET,NF-NET患者因缺乏典型神经内分泌症状，其原发灶和转移灶在诊断上存在隐匿性，常因患者腹部疼痛、不适等非特异性症状就诊，借助影像学检查发现。NET肿瘤间质通常富含血管，增强CT检查动脉期成像中可呈现明显强化，对于NETLM通常可发现动脉期肝内高亮增强的病灶，此外CT也能较好地反映淋巴结转移。针对肝内病灶，MRI因其多时相和多加权信号通道，较CT更为敏感，而近年来钆塞酸二钠增强MRI的广泛应用也使肝转移病灶的发现更为精准[19,20]。同时，超声造影技术、PET-MR和PET-CT等检查在临床上也应用较多[21]，其中具有生长抑素受体的NET肿瘤细胞可结合摄取生长抑素，因此通过铟-111核素和镓-68核素标记的生长抑素类似物（somatostatin analogue,SSA）进行闪烁扫描（OctreoScan®）或PET-CT检测，能够特异性地定位病灶并进行肿瘤分期，对于检测分化较好的胃肠胰型NETLM，两种检测方法的敏感度可分别达到49%和81%[22]。

对于影像学检查无法明确性质的肝内病灶，尤其是原发病灶诊断存疑的情况下，组织学活检具有重要意义[23]。除常规Ki-67增殖指数定量用于肿瘤分级判断外，针对神经内分泌标志物（如突触素和嗜铬粒蛋白-A）、角蛋白和生长抑素受体等免疫组化检测能够较准确地辨别NETLM相关肝内病变，尤其是在原发灶定位不明的病例中，利用上述免疫组化检测Panel和病理组织基因检测，可以有效指导NET类型的鉴别和后续治疗方案的确定，例如CDX2阳性提示原发灶来自中肠脏器，而PAX6、ISL1阳性则表明原发灶来自胰腺[24,25]。

4、 NETLM手术治疗和术后复发的研究现状

NET发生转移后治愈机会较小，5年生存率报道存在一定偏倚，为25%～67%；完整切除病灶作为NETLM临床治愈的唯一机会，可使患者5年生存率提高到61%～74%[26,27]。尽可能切除原发灶和肝脏转移病灶、减少身体肿瘤负荷，不仅可较明显地减轻F-NET引起的神经内分泌症状，降低类癌综合征相关心脏疾病等严重并发症风险，也能控制肿瘤发展和改善患者预后。

虽然现有前瞻性研究数据有限，但是对既往患者的回顾性研究表明，接受手术治疗的NETLM患者与非手术治疗患者相比，可获得更理想的症状控制和生存时间。当手术治疗能够有效减少肿瘤负荷超过90%时，约95%的病例症状得到显著缓解，而对照组单药靶向药物治疗的有效缓解率为25%～80%[28]。

另一方面，真实世界中仅44%～53%的患者具备完全切除肿瘤的机会，且几乎所有患者均面临术后复发。Mayo等[29]对339例接受根治性手术切除的NETLM患者进行随访，发现94%的患者在5年内复发。Sarmiento等[30]对170例NETLM患者的术后数据统计发现，即使病理学证实R0切除，仍有高达76%的5年复发率。笔者认为，术前难以对患者肝内转移病灶数量和肿瘤负荷，尤其是隐匿性病灶进行充分准确的评估，是造成NETLM术后复发的重要原因。临床数据表明，约有半数NETLM病灶的直径不超过2 mm，这一大小的病灶即使通过生长抑素受体核素扫描、CT和MRI检测，被准确发现的概率仍仅为24%、38%和29%[31]。Elias等[31]对37例接受手术治疗的NETLM患者肝切除标本进行回顾性研究，发现50%以上的标本在肿瘤旁5 mm内肝组织中存在术前影像学和术中大体探查无法发现的转移病灶。

5、现阶段NETLM手术治疗策略

NETLM一般划分为3种类型。Ⅰ型：任何单发转移病灶。通常转移灶局限于一个肝叶或两叶交界处，可行标准肝切除，占NETLM的20%～25%。Ⅱ型：孤立大转移灶伴小子灶转移。转移灶常累及一个肝叶，可伴对侧小卫星灶，仍可手术或联合介入消融，占NETLM的10%～15%。Ⅲ型：转移瘤弥散、双叶分布。手术不可切除，占NETLM的60%～70%[1,32]。

由于现阶段尚无法完美解决术前准确识别NETLM患者小转移灶的客观临床问题，当前临床手术切除在控制肿瘤数量和负荷方面的意义较完全、彻底消除肿瘤更显著。就肝内病灶而言，更完整的病灶清除与患者无进展生存期提高关系密切。肝内病灶完整清除的患者5年复发率为76%，而未达到病灶完整清除的对照组病例则高达91%[30]。将NETLM患者手术切除范围按照病理学R0、R1和R2分层分析，发现各组患者5年无进展生存率分别为66%、46%和30%，差异有统计学意义（P<0.05)[31]。由此，北美神经内分泌肿瘤学会（North American Neuroendocrine Tumor Society,NANETS）指南[33]建议，即使无法提供完全切除肿瘤的依据，仍应积极争取进行手术减灭肿瘤负荷。

肿瘤切缘宽度在NETLM中并未发现与术后复发及疾病进展存在显著关联[34]。然而另一方面，虽然R0切除与R2切除在改善无进展生存期方面具有显著优势，但是两种治疗在各类NET患者的总体生存率方面并不存在统计学差异，笔者认为即使手术范围达到R0标准，也无法保证完全消除所有肿瘤负荷，残留的低负荷肿瘤状态是影响NETLM患者总体生存的重要因素。

当NETLM患者不具备根治性R0切除条件而仅能通过R2切除实行减瘤时，如何确定具有临床意义的预期减瘤程度的阈值标准尚存争议。早期临床研究中，Foster等[35]提出控制和缓解NETLM患者的症状至少需要达到95%的肝内病灶减灭标准；而McEntee等[36]和Que等[37]分别报道，当达到90%的病灶减灭阈值时，即能够有效改善NETLM患者症状，这一标准在相当长的一段时间里广受推荐。

与上述理论不同，近年来不同研究中心尝试采用70%的病灶减灭阈值进行NETLM手术，并将患者病灶减灭百分比按照70%～89%、90%～99%和100%进行分层，结果较为一致地表明，以上3种不同病灶减灭百分比区间并不影响NETLM术后患者的预后和无进展生存期，70%以上的切除率可以保证肝内病灶中位无进展生存期达到71.6个月，5年疾病特异性生存率达到90%[38]。甚至有学者[39]提出，结合手术和介入消融70%的肝内病灶减灭时，具有同样的临床意义，大幅提高了通过R2切除控制NETLM患者临床症状和肿瘤发展的信心。

关于上述临床研究结果和争议，NANETS共识[40]提出，对于术前详细影像学评估有望减瘤比例达到70%的NETLM患者，应考虑对其施行减瘤手术治疗，这一标准将手术获益人群扩大至众多存在肝内多发转移病灶或肝外转移病灶，但是病理学检测肿瘤细胞Ki-67增殖指数<20%的患者。共识同时建议，在进行手术治疗的过程中，应尽可能多地保留正常肝实质。因此，对于浅表转移，优先考虑局部剜除或楔形切除，而非大范围的肝段、肝叶切除，深在肝实质的小病灶可结合微波消融或射频消融等介入手段进行治疗。

与NANETS共识类似，《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）》[1]也提出了手术治疗的建议。首先，对于NF-NET患者，根据病理学细胞核分裂像分级和Ki-67增殖指数等进行患者分层，即使患者出现局部进展或转移也并非绝对手术禁忌证。对于G1/G2级NF-NET患者，应力争根治性手术，包括原发灶和受累脏器/组织的联合、扩大切除。其中，肝转移患者可通过手术或手术联合介入治疗等手段干预，改善临床症状。当原发灶可切除而转移灶切除难度较大时，如预计减瘤比例可>70%，则推荐进行有效的减瘤手术；若肝转移灶不可切除，应结合原发灶切除是否能有效减少肿瘤负荷或能否解除肿瘤压迫和局部症状导致的并发症，具体判断仅行原发灶切除的必要性；当原发灶不可切除而转移灶可切除时，通常不推荐仅行转移灶切除。如拟行胰十二指肠切除术，时序上优先处理肝转移病灶。此外，对于外科技术上存在根治性手术可能的进展期G3级患者，若证实肿瘤细胞生物学行为较温和（Ki-67增殖指数较低、肿瘤生长缓慢及生长抑素受体阳性），也可争取手术治疗。然而，对于生物学行为恶性程度较高的G3级NET和NEC，是否施行减瘤性外科治疗仍存在较大争议。

F-NET患者临床症状较显著，手术不仅可有效改善患者预后，同时也是缓解激素相关症状的最重要手段，因此相较于NF-NET更推荐手术治疗。对于存在NETLM的患者治疗策略，应在确保原发灶可切除（或已切除）、排除肝外转移、功能性残肝体积≥30%的前提下，根据肿瘤分级、原发灶部位、肝转移类型和患者临床症状等因素，判断是否具备实施R0/R1切除的可能。根据肝转移病灶在肝内分布的特点（Ⅰ～Ⅲ型），认为对Ⅰ～Ⅱ型NETLM具有手术治疗的意义，对于无法完全切除的难治性功能性NETLM，减瘤手术需要达到90%的有效减瘤率以实现控制功能性症状的目标。对于肝转移灶不可切除的F-NET患者是否仅姑息性切除原发灶目前仍存在争议。在小肠F-NET中，姑息性切除原发灶有助于预防肿瘤或区域淋巴结转移导致的消化道梗阻和肠管缺血性并发症，能够在一定程度上控制功能性症状。同样，基于多学科会诊，在对肿瘤生物学行为、手术安全性等方面进行谨慎评价的前提下，肝转移灶不可切除的G1～G2级胰体尾部F-NET患者也可通过姑息性原发灶切除获得控制临床症状的治疗效果。肝移植术是否适合NETLM治疗目前尚存争议，主要原因是NETLM患者多伴有肝外转移，而移植肝源有限，仅部分符合Milan-NET标准的患者可通过肝移植获益。

6、 NETLM手术治疗的围手术期注意要点

在对NETLM患者施行外科治疗的过程中，需要着重注意F-NET的激素症状和类癌综合征表现。类癌心脏病及其相关的严重瓣膜病变应在术前进行干预和治疗，降低手术心血管并发症的发生[41]。由于麻醉、肿瘤操作等均可引起患者肿瘤释放血管活性物质引起类癌危象，在术中、术后引起患者血压异常、持续性皮肤潮红、哮喘发作，甚至窒息、意识障碍和昏迷等，如处理不当可导致患者生命危险。例如小肠NET手术引起类癌危象的发生率为3%～35%，可应用奥曲肽预防类癌危象[42,43]。

7、 NETLM的局部和系统治疗

消融术是NETLM外科治疗的重要辅助手段。消融术包括射频消融、微波消融、冷冻治疗和不可逆电穿孔等。当深在肝实质内或散发于肝脏两叶的多发转移灶不易进行手术切除时，消融术可配合手术，在有效保护正常肝组织功能单位的前提下最大限度消除肿瘤负荷[44]。目前认为，消融可处理直径<3 cm的孤立转移灶，并有效降低局部复发风险，而直径>5 cm的病灶，消融后仍有较高复发风险。单独应用消融治疗能够在一定程度上控制NETLM病情。Akyildiz等[45]回顾性研究了89例接受消融治疗的NETLM患者，发现97%的患者症状得到显著控制，单用消融治疗患者中位无进展生存时间长达15个月，尽管目前尚缺乏前瞻性研究证据，但是仍为有效控制NETLM症状提供了重要策略。

经肝动脉栓塞（transcatheter hepatic artery embolization,TAE）是有效控制NETLM患者肿瘤生长和改善症状的另一常用局部治疗。由于NETLM血供主要来自肝动脉供血，TAE在闭塞肝动脉分支血供的同时不会影响肝脏门静脉血供，对肝功能影响相对较小。现阶段除TAE治疗外，还可应用阿霉素等化疗药物，通过经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）及放射性核素90钇的放射性栓塞实现更佳治疗效果。基于TAE和TACE的NETLM局部治疗对患者症状的控制率可达到53%～100%[46]；对于肿瘤负荷超过25%的无症状患者，手术和TAE/TACE治疗的总体生存率相近[47]，提示TAE/TACE可作为有效减瘤手术（70%）患者术后辅助治疗的重要选择。

药物系统治疗方面，除激素症状控制药物外，目前SSA治疗、分子靶向药物治疗、肽受体放射性核素治疗和基于铂类的化疗均是NETLM外科治疗的重要辅助治疗方案[48,49,50]。其中SSA是常用于控制肿瘤生长、缓解患者症状的药物；而分子靶向药物，如哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂依维莫司、血管内皮生长因子抑制剂舒尼替尼可在SSA治疗无效的进展期NET患者中取得显著疗效。此外，对于进展期患者也可应用肽受体放射性核素治疗，通过90钇和177镥等药物放射性核素，与SSA结合后特异性地作用于NET细胞，实现精准细胞内放射治疗。

8、小结

NETLM是NET患者最常见的继发性肿瘤，根治性手术是治愈患者的最关键手段。对于无法完整清除病灶的患者，减瘤手术同样能使患者获益。通过术前多学科会诊谨慎讨论，准确识别肝内转移灶，对于有望实现70%～90%肿瘤减灭率的NETLM患者，减瘤手术具有控制肿瘤负荷、缓解症状的临床效果。在外科治疗的过程中，应尽可能保留有效肝组织，酌情结合消融、TAE/TACE等介入手段配合实施外科干预，并通过合理选择系统治疗方案延缓肿瘤复发，提高患者总体生存率。

参考文献:

[1]中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南(2022年版)[J].中国癌症杂志, 2022, 32(6):545-580.

[9]楼文晖.神经内分泌肿瘤肝转移的外科治疗[C]//第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会论文集. 2018:368-371.

[32]梁后杰.神经内分泌肿瘤肝转移诊治共识[C]//第十六届全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会论文集. 2013:552-555.

基金资助:国家自然科学基金(82372603,82172900); 中国临床肿瘤学会希思科—朝阳肿瘤研究基金(Y-Young2021-0015)~~;

文章来源:王俊青,陈拥军.神经内分泌肿瘤肝转移的外科干预策略[J].临床肝胆病杂志,2024,40(07):1301-1306.