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小清蛋白阳性中间神经元在认知功能中的作用

2024-02-27 16 上传者：管理员

摘要：小清蛋白阳性中间神经元(Parvalbumin inhibitory interneurons, PV-INs)是脑中抑制性中间神经的重要成员，参与海马振荡的形成，调节突触可塑性，维持神经递质兴奋/抑制平衡，同时也与胶质细胞存在双向调控，与大脑的学习记忆、恐惧反射等认知功能密切相关。因此，本研究就PV-INs在认知功能中的作用及其机制展开综述。

关键词：
中间神经元
小清蛋白
海马振荡
维持神经递质兴奋
认知功能
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小清蛋白阳性中间神经元(Parvalbumin inhibitory interneurons, PV-INs)是脑中抑制性中间神经的重要成员，参与海马振荡的形成，调节突触可塑性，维持神经递质兴奋/抑制平衡，同时也与胶质细胞存在双向调控，与大脑的学习记忆、恐惧反射等认知功能密切相关。因此，本研究就PV-INs在认知功能中的作用及其机制展开综述。

1、概述

小清蛋白(Parvalbumin, PV)是钙结合蛋白家族的一员，是一种钙缓冲蛋白，最早于1934年在鱼类及两栖动物的骨骼肌纤维中被发现，在1986年被正式命名。PV具有广泛分布性和物种特异性[1],有研究者认为PV是一种进化蛋白，可反映物种间亲缘关系。在人类中PV由位于22号染色体上的PVALB基因编码，氨基酸数为110,分子量较小，为11～12 kDa,具有特殊的“EF-手”结构[2]。

PV主要分布于哺乳动物的快收缩肌肉细胞、心脏、肾单位以及脊椎动物的中枢及外周神经系统的特定神经元中，在其他生物系统中也发现了胞外形式的PV,主要发挥抗菌、化学吸引、免疫调节作用。在大鼠的躯体感觉皮层中PV仅存在于γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA)神经元中。由于PV阳性中间神经元(Parvalbumin inhibitory interneurons, PV-INs)可与靶细胞的胞体周围区域形成突触联系，直接调控靶细胞的动作电位起始部分，因此PV-INs能够产生快速而强劲的抑制性输出信号，被视为抑制性神经元的重要组成部分。但是到目前为止，尚未发现PV的下游靶蛋白。

PV具有多种生物学功能，其中探讨得最多且较明确的是其在肌肉收缩及松弛中的功能[3]。除此之外，PV与神经元的钙依赖代谢及电生理活动密切相关，PV-INs也参与精神分裂症、抑郁症、自闭症谱系疾病、癫痫等神经精神疾病的病理进展[4,5,6,7]。同时，PV-INs也参与记忆储存、检索[8,9],PV-INs的功能障碍及丢失可导致记忆能力的损伤[10,11]。

2、PV-INs的特性

PV-INs最显著的特征为其可快速产生高尖峰的动作电位，且比其他类型的神经元复极化更快，放电更快，主要原因是PV可与胞质中的Ca2+结合，这不仅防止了钙超载，同时也可以增加Ca2+内流，调节短期内的突触可塑性[12]。皮层中的PV-INs可通过电突触及化学突触相互高度连接，单个PV-INs几乎可以与每个局部的锥体神经元产生突触联系[13],这使得神经网络得以同步，该过程与生命早期到成年期的可塑性相关，如前馈和反馈抑制、调节感觉反应以及学习等。这样的结构基础也有利于产生及维持γ-振荡，γ-振荡是20～100 Hz的高频波，是神经振荡中的重要组成部分，与工作记忆负荷增加有关[14]。

PV-INs是皮层中接受兴奋性输入的最多的抑制性神经元，这使得它们承受着强烈的压力。这样的高工作负荷意味着更高的能量需求，才能防止谷氨酸能应激。有研究表明，海马产生γ-振荡期间的耗氧量与癫痫发作期间的耗氧量速率相当[15]。

PV-INs的特殊能量需求使其极易受到线粒体代谢及氧化应激的影响，在动物模型中较强的氧化应激可导致皮质及海马中PV-INs减少，同时γ-振荡减少及出现认知功能障碍[16,17];同时这样的特性也使得它们容易受到神经炎症影响；孟鲁司特是一种半胱氨酸白三烯受体拮抗剂，可改善外周及中枢炎症；在早产儿脑病的模型小鼠中通过腹腔注射孟鲁司特，可降低脑中促炎因子的表达水平，减少PV-INs凋亡，改善这种炎症损伤模型小鼠的焦虑情绪及空间学习障碍[18]。

3、PV-INs在大脑记忆中的作用

3.1 PV-INs与神经网络振荡

神经网络振荡的几种特定模式与记忆形成、巩固、检索有关，海马γ振荡可影响神经元编码及信息传递，它的产生依赖于GABA能中间神经元提供同步抑制，PV-INs在协调兴奋性锥体神经元的尖峰时间中起关键作用[19,20]。海马θ节律由内嗅皮层、海马的内在节律发生器之间的相互作用产生，θ节律可以与γ振荡相耦合，增强记忆编码及检索；同时PV-INs也参与到θ节律的产生及耦合[21,22]。尖波涟漪(Sharp wave ripples, SWR)是一种海马神经元快速爆发的同步活动，与场景记忆、导航等大脑功能相关；有研究表明PV-INs在SWR的生成和维持中起到积极作用[23,24]。除此之外，PV-INs还可控制印迹强度来持续维持恐惧记忆[25,26]。

3.2 PV-INs与突触可塑性

既往30多年的研究普遍认为，通过阻断GABA受体可以促进兴奋性突触可塑性，从而诱导长时程增强，增强学习记忆能力[27]。但是，越来越多的研究证实抑制性突触可塑性也是记忆背后的神经元回路的重要参与者，PV-INs丢失可介导突触减少及感觉缺陷等[28,29,30]。单眼视力剥夺后视觉皮层中的PV-INs功能被短暂抑制，这种下调有利于优势眼在学习记忆的可塑性中形成主导地位[31]。在吗啡成瘾的动物模型中前边缘皮质中PV-INs的功能被抑制，导致锥体细胞去抑制化，从而促进奖赏寻求行为[32];在酒精成瘾模型中也有同样的发现[33]。除此之外，听觉皮层中PV-INs在恐惧条件反射中也起到募集抑制微电路的作用，对恐惧记忆的产生及维持有很大的作用[34,35]。总的来说，抑制PV-INs对于加强某些学习记忆是必需的，与此同时PV-INs的激活可能会促进其消退[36],但是这种调节模式不是单向的，学习记忆也会反过来诱导PV-INs的可塑性变化[37]。

3.3 PV-INs与大脑兴奋/抑制平衡的维持

皮层神经网络中兴奋性/抑制性(Excitability/inhibition, E/I)的动态平衡是各种脑功能正常发挥的重要前提，而PV-INs在E/I平衡中起着至关重要的作用；同时在平衡稳定的情况下PV-INs才能进行前馈抑制。在颞叶癫痫的小鼠模型中发现PV-INs数量减少，对颗粒细胞的抑制作用减轻，诱导皮层过度兴奋，导致癫痫发作[38];与此同时，通过激活PV-INs可改善模型小鼠的表型[39]。有研究表明，产前暴露于甲基偶氮甲醇乙酸(Methylazoxy methanol acetate, MAM)中可导致大鼠丘脑网状核中的PV-INs氧化应激损伤及丢失，参与精神分裂症的发生发展[40]。不仅如此，也有研究发现PV-INs介导的过度抑制可导致抑郁样行为及认知功能障碍[41]。综上所述，PV-INs如同一把双刃剑，对维持E/I动态平衡是必不可少的。

3.4 PV-INs与胶质细胞相互作用

少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cells, OPCs)在出生后4～5 d就开始与中间神经元产生突触连接，OPCs通过GABAA和GABAB受体可调节中间神经元髓鞘的形成；同时，OPCs可激活GABAB受体，进而释放肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导物，导致PV-INs的凋亡[42]。前文提及PV-INs参与γ振荡，这依赖于PV-INs通过GABAB受体激活星形胶质细胞网络，进而驱动前额叶皮层主细胞的抑制性突触传递增强[43]。

4、以PV-INs为靶点治疗认知功能障碍的进展

美金刚为临床上常用的治疗中重度阿尔兹海默病的药物，其可通过PV-INs调控前额叶皮层的E/I平衡，从而改善认知功能障碍[44]。此外，激活PV-INs可改善Aβ病变导致的神经网络失衡[45];同时在自身免疫性脑炎模型动物中促进PV-INs的功能，可缓解海马的突触可塑性异常，从而改善其认知功能障碍[29]。左乙拉西坦通过上调腹侧海马中PV-INs的活性，可减弱多巴胺系统的活性强度，减少青少年大鼠成年后的精神分裂症相关行为[46]。氯胺酮为近年获批的治疗难治性抑郁症的药物，其可减少PV-INs的功能受损，增强神经元周围网络(Perineuronal nets, PNNs)在前边缘皮层的表达，缓解青春期大鼠的抑郁样行为[47]。

5、总结与展望

PV-INs是目前研究较多的抑制性中间神经元，其具有独特的电生理特性及多种功能，与兴奋性神经元一起构建了大脑中精密的神经微环路和稳定的神经网络系统，这是大脑认知记忆功能正常的基础。PV-INs参与神经网络中多种振荡的产生及维持，介导记忆的编码及维持。除此之外，PV-INs也参与调控抑制性突触可塑性，影响大脑记忆。作为抑制性神经元，PV-INs在E/I平衡中也具有重要作用；同时，PV-INs也可与胶质细胞进行相互作用。综上所述，PV-INs在正常认知功能中具有重要作用，或会成为未来治疗认知功能障碍的新靶点。

基金资助:国家自然科学基金青年科学基金项目(82101479);国家重点研究计划项目(2021YFA1302400);湖北省实验动物研究领域项目(2022DFE021);武汉大学人民医院交叉创新人才项目(JCRCZN-2022-002);

文章来源:刘松燕,王志昊,李翔等.小清蛋白阳性中间神经元在认知功能中的作用[J].卒中与神经疾病,2024,31(01):102-105.