摘要:目的:分析糖尿病肾病患者血清糖原合酶激酶-3β水平与尿微量白蛋白之间的关系。方法:选取2016年2月至2019年11月新乡医学院第一附属医院收治的117例2型糖尿病患者,根据24h尿白蛋白排泄量,将其分为尿白蛋白正常组(UAE<30mg/24h)46例、微量白蛋白尿组(30mg/24h≤UAE≤300mg/24h)39例及大量白蛋白尿组(UAE>300mg/24h)32例,另将同期在本院体检的42例健康志愿者作为对照组。收集各组的临床资料,采用免疫比浊法测定尿液中白蛋白含量,采用酶联免疫吸附法检测血清中GSK-3β水平。结果:与对照组相比,尿白蛋白正常组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组血清GSK-3β水平显著升高(P<0.05);与尿白蛋白正常组相比,微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组血清GSK-3β水平显著升高(P<0.05);与微量白蛋白尿组相比,大量白蛋白尿组血清GSK-3β水平显著升高(P<0.05)。在2型糖尿病患者中,血清GSK-3β水平与糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、UAE、病程呈正相关(P<0.05),与高密度脂蛋白呈负相关(P<0.05)。多元逐步线性回归分析结果显示,糖化血红蛋白、血肌酐、血尿酸、UAE影响GSK-3β水平的独立危险因素(P<0.05)。结论:血清GSK-3β水平与2型糖尿病患者尿微量白蛋白呈正相关,并随糖尿病肾病的发生及疾病严重程度的加重而逐渐升高,临床监测血清GSK-3β水平变化对于早期发现糖尿病肾病具有重要意义。
糖尿病肾病是由糖尿病引起的微血管病变,其早期症状主要表现为肾小球内压改变及肾血流量增加[1]。随着病情的发展,患者会出现微量白蛋白尿,甚至大量白蛋白尿,最终可导致终末期肾衰竭,是糖尿病导致死亡的主要原因之一[2]。糖原合酶激酶-3β属于高度保守的丝/苏氨酸磷酸激酶家族,除了可以调控糖原合成酶活性,还参与胰岛素、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等信号转导通路的调控[3-4]。近年来在肾病动物模型中发现,抑制GSK-3β活性可有效控制肾病动物模型的病情[5],然而,目前有关GSK-3β与糖尿病肾病关系的研究报道尚不多见,因此,本研究旨在分析糖尿病肾病患者血清糖原合酶激酶-3β水平与尿微量白蛋白的相关性,进而探究糖原合酶激酶-3β与糖尿病肾病发生发展的关系,从而为糖尿病肾病的早期诊治提供新的思路。
1、资料与方法
1.1临床资料
选取2016年2月至2019年11月本院收治的117例2型糖尿病患者,其中男69例,女48例,年龄42~69岁。纳入标准:所有患者均符合《2型糖尿病基层诊疗指南(实践版·2019)》的诊断标准,即任何时刻静脉血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L。排除标准:合并糖尿病急性并发症、血液系统疾病、免疫系统疾病、内分泌系统疾病、恶性肿瘤、严重心功能不全、肝肾功能障碍、急性感染性疾病、除2型糖尿病以外的全身性代谢性疾病及服用影响尿白蛋白排泄的药物者。将117例患者根据24h尿白蛋白排泄量,将其分为尿白蛋白正常组(UAE<30mg/24h)46例、微量白蛋白尿组(30mg/24h≤UAE≤300mg/24h)39例及大量白蛋白尿组(UAE>300mg/24h)32例,其中尿白蛋白正常组:男29例,女17例,年龄43~66岁,平均(52.12±10.14)岁;微量白蛋白尿组:男23例,女16例,年龄42~68岁,平均(52.76±11.46)岁;大量白蛋白尿组:男17例,女15例,年龄44~69岁,平均(53.34±12.32)岁。另将同期在本院体检的42例健康志愿者作为对照组,其中男24例,女18例,年龄41~67岁,平均(51.26±9.07)岁。
1.2研究方法
收集性别、年龄、体重指数、血糖、血压、糖化血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、尿素氮、病程及降糖药使用情况等一般临床资料。患者24h尿白蛋白检测方法:收集患者24h尿液,混合均匀后取5ml尿液作为检测标本,采用免疫比浊法测定尿液中白蛋白含量,连续检测3d取平均值。应用酶联免疫吸附法检测各组血清中GSK-3β水平,实验步骤严格按照试剂盒说明书进行操作,试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司,使用美国赛默飞公司生产的MultiskanFC酶标仪在450nm波长处进行检测。
1.3统计学处理
采用SPSS22.00软件分析数据,正态分布的计量资料采用±s表示,两组间比较采用LSD法,多组间比较采用单因素方差分析,非正态分布的计量资料用“M(P25,P75)”表示,需经对数转换处理后进行统计分析,计数资料采用χ2检验,采用Pearson相关分析及多元逐步线性回归分析血清GSK-3β表达与临床指标及尿微量白蛋白之间的相关性,以P<0.05为差异有显著性。
2、结果
2.1各组血清GSK-3β水平及临床资料比较
四组的性别、年龄相比差异无显著性(P>0.05)。与对照组相比,尿白蛋白正常组体重指数、空腹血糖、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、总胆固醇血尿酸、GSK-3β水平显著升高(P<0.05),总胆固醇水平显著降低(P<0.05);微量白蛋白尿组体重指数、空腹血糖、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、UAE、GSK-3β水平显著升高(P<0.05),总胆固醇、高密度脂蛋白水平显著降低(P<0.05);大量白蛋白尿组体重指数、空腹血糖、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、UAE、GSK-3β水平显著升高(P<0.05),高密度脂蛋白水平显著降低(P<0.05)。与尿白蛋白正常组比较,微量白蛋白尿组空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血尿素氮、UAE、GSK-3β水平及病程显著升高(P<0.05),高密度脂蛋白水平显著降低(P<0.05);大量白蛋白尿组体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血尿素氮、UAE、GSK-3β水平及病程显著升高(P<0.05),高密度脂蛋白水平显著降低(P<0.05)。与微量白蛋白尿组比较,大量白蛋白尿组BMI、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、UAE、GSK-3β水平及病程显著升高(P<0.05),尿白蛋白正常组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组服用降糖药比例比较,差异无显著性(P>0.05),见表1。
表1各组临床资料及血清GSK-3β水平比较
2.2血清GSK-3β水平与尿微量白蛋白及其他临床指标的相关性
在2型糖尿病患者中,血清GSK-3β水平与糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、UAE、病程呈正相关(P<0.05),与高密度脂蛋白呈负相关(P<0.05),与年龄、体重指数、空腹血糖、收缩压、舒张压、血尿素氮无相关性(P>0.05),见表2。
表2血清GSK-3β水平与尿微量白蛋白及其他临床指标的相关性
2.3多元逐步线性回归分析
以GSK-3β为因变量,以年龄、体重指数、空腹血糖、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血尿素氮、UAE、病程为自变量进行多元线性回归分析,结果显示,糖化血红蛋白、血肌酐、血尿酸、UAE影响GSK-3β水平的独立危险因素(P<0.05),见表3。
表3多元逐步线性回归分析
3、讨论
糖尿病肾病是糖尿病引起的严重且危害性较大的一种慢性并发症[6]。尽管糖尿病性肾病起病隐匿,进展缓慢,但如果治疗不及时,则可能会导致终末期肾功能衰竭[7],因此,早期诊断及治疗对防控糖尿病性肾病具有重要意义。GSK-3β是糖代谢中的关键酶,参与糖尿病等多种疾病的发生发展过程[8]。近年来有研究发现,GSK-3β可参与调控肾小球、肾小管上皮细胞及肾集合管主细胞的生长增殖[9]。另有多项研究显示,GSK-3β除了参与糖原合成及胰岛素信号转导外[10-11],还是NF-kB通路激活及调控肾脏炎性损伤的关键因子[12-13]。Enjie等[14]在肾病动物模型中发现,抑制GSK-3β活性可有效控制肾病动物模型的病情。Megan等[15]研究报道,GSK-3β可作为急性肾损伤患者的潜在干预靶点,对改善患者肾脏的远期预后有重要作用。
目前所知,糖尿病患者因肾脏血管发生病变从而改变了肾脏滤过白蛋白的功能,导致白蛋白渗漏到尿液中,形成微量白蛋白尿[16]。微量白蛋白尿是糖尿病性肾病患者早期肾脏受损的表征,可根据尿微量白蛋白评估肾脏受损程度[17]。然而,目前有关GSK-3β与尿微量白蛋白关系的研究报道尚不多见。本研究结果显示,与对照组相比,尿白蛋白正常组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组血清GSK-3β水平显著升高(P<0.05);与尿白蛋白正常组相比,微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组血清GSK-3β水平显著升高(P<0.05);与微量白蛋白尿组相比,大量白蛋白尿组血清GSK-3β水平显著升高(P<0.05),表明随着糖尿病性肾病患者肾功能的下降,血清GSK-3β水平呈逐渐上升趋势。赵雪谦等[18]证实,GSK-3β信号通路参与高糖诱导的肾小管上皮细胞转分化,通过调控GSK-3β信号通路可以延缓糖尿病肾病纤维化的进展。
本研究进一步分析了血清GSK-3β水平与2型糖尿病患者临床指标的相关性,结果显示,血清GSK-3β水平与糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、UAE呈正相关(P<0.05),与高密度脂蛋白呈负相关(P<0.05),表明除了血糖因素外,脂代谢异常也是影响血清GSK-3β水平的重要因素,而血清GSK-3β水平升高会促进糖尿病肾病的进一步进展。这与Shang等[19]和唐皓月等[20]的研究结果相类似。此外,多元逐步线性回归分析结果显示,糖化血红蛋白、血肌酐、血尿酸、UAE影响GSK-3β水平的独立危险因素(P<0.05),表明2型糖尿病患者血清GSK-3β水平与尿微量白蛋白关系紧密,我们推测血清GSK-3β有可能成为预测糖尿病肾病病情严重程度的潜在指标。
综上所述,血清GSK-3β水平与2型糖尿病患者尿微量白蛋白呈正相关,并随糖尿病肾病的发生及疾病严重程度的加重而逐渐升高,临床监测血清GSK-3β水平变化对于早期发现糖尿病肾病具有重要意义。
参考文献:
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