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法尼醇X受体在肾脏疾病中作用研究进展

2024-04-11 128 上传者：管理员

摘要：法尼醇X受体是核受体超家族中一种可被配体激活的转录因子，参与多种生物过程，主要包括胆汁酸、脂质、葡萄糖等代谢及转运。近年法尼醇X受体在肾脏中的作用受到关注，法尼醇X受体与急性肾损伤、慢性肾脏病、糖尿病肾病、肥胖相关性肾小球病、狼疮性肾炎、肾细胞癌、肝肾综合征等多种肾脏疾病相关。本文就法尼醇X受体的生理学功能及其在肾脏疾病中作用的研究进展作一综述。

关键词：
FXR
核受体
治疗靶点
法尼醇X受体
肾脏疾病
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核受体是一个由配体依赖性转录因子组成的超家族，其成员在调节系统稳态中起重要作用，在肾脏主要体现在调节其昼夜节律反应、脂质代谢、葡萄糖代谢等，在肾脏功能调节中有重要作用[1]。法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)是核受体超家族的一员，因1995年从小鼠肝脏中克隆出的类似cDNA可被法尼醇弱激活而命名[2]。FXR包括α和β 2种亚型，其中FXRβ在人类和灵长类动物编码假基因，目前关于FXRα的研究较多[3]。FXR除为核受体超家族成员外，还可作为其外源性受体，如在肾脏、肝脏、肠道和肾上腺中表达丰富，在肾脏主要表达于近端肾小管上皮细胞[4]。本文就FXR的生理学功能及其在肾脏疾病中作用的研究进展综述如下。

1、 FXR的生理学功能

FXR在肠道、肝脏、肾脏中呈高表达并在这些组织中发挥作用[5]。肝脏FXR激活可通过孤儿核受体小异二聚体伴侣抑制胆汁酸的合成，并通过调控甾醇调节元件结合蛋白1c表达改善脂质代谢[6]。而肠道FXR激活可通过促进成纤维细胞生长因子19释放以调节糖代谢，从而减轻肥胖、提高机体代谢率，甚至可逆转高脂肪诱导的糖尿病；此外，还可通过调节肠道菌群来调节胆汁酸代谢[3]。以上研究表明FXR有可能成为代谢相关疾病治疗的新靶点。肾脏FXR激活和过表达可使肾髓质集合管细胞免受高渗诱导的细胞凋亡[7]。活化的FXR还可不依赖于抗利尿激素，直接上调肾髓质集合管中水通道蛋白2表达，从而发挥调节尿量和尿渗透压的作用；FXR基因缺陷则出现尿浓缩能力受损进而导致多尿综合征[8]。

2、FXR与肾脏疾病

2.1 FXR与急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)

2.1.1 缺血再灌注AKI

再灌注对缺血组织有一定保护作用，但也可造成其他损害，肾脏中活性氧与中性粒细胞浸润共同介导近端肾小管上皮细胞死亡，从而导致缺血再灌注肾损伤[4]。缺血再灌注小鼠肾脏中FXR表达明显降低，肾小管广泛坏死，但经FXR激动剂6-乙基鹅去氧胆酸预处理的缺血再灌注小鼠肾脏仅轻微受损，肾脏中炎性因子和内质网应激标志物GRP78表达明显受抑制；在体外低氧/复氧细胞模型中，FXR激动剂预处理可使低氧导致的FXR表达、细胞活力、胞内谷胱甘肽及线粒体功能降低得到改善，还发挥独立于脂毒性的抗氧化应激作用；此外，腹膜内注射6-乙基鹅去氧胆酸可在肾脏中发挥比口服给药更有效的FXR激活作用[4]。但有研究[9]发现，FXR在肾小管上皮细胞中可能发挥新型凋亡介质的作用，在肾脏缺血再灌注后表达呈上调趋势，再灌注后6 h达峰，此过程中FXR可能是通过抑制PI3K/Akt介导的Bad磷酸化促进肾小管上皮细胞凋亡而引起肾脏缺血再灌注损伤，与研究结果[4]相矛盾。因此，关于FXR在肾脏缺血再灌注损伤中的具体作用机制尚需进一步研究。Luan等[10]在用于治疗血脂异常的中药泽泻中发现一种泽泻醇B23-乙酸酯，可改善肾脏缺血再灌注损伤引起的炎性反应、细胞凋亡和氧化应激，该成分对肾脏的作用依赖于FXR,提示FXR对肾脏缺血再灌注损伤有重要作用，为肾脏缺血再灌注损伤的治疗提供新思路。

2.1.2 顺铂诱导AKI

顺铂作为应用广泛的抗癌药物，其临床应用常受其不良反应的限制，如肾小管损伤相关的肾毒性。采用顺铂治疗的患者AKI发生率为20%～30%[11]。顺铂诱导的AKI小鼠FXR表达降低可诱发铁死亡，进而介导细胞膜脂质过氧化导致细胞死亡，从而加剧肾脏损伤；经FXR激动剂GW4064治疗后，前期增加的血清肌酐、血尿素、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、铁死亡反应和氧化应激均得到缓解，可能是由于FXR介导FXR-MAFG通路而调控铁死亡相关基因的转录以减轻肾脏损伤；而FXR敲除小鼠上述表现明显加重，提示铁死亡参与顺铂诱导的肾损伤，而FXR可抑制这一过程，从而对顺铂诱导的肾损伤起肾保护作用[12]。FXR可调控新型靶基因凋亡诱导因子2转录进而抑制铁死亡，该靶基因有可能成为顺铂诱导AKI的潜在治疗靶点，但目前凋亡诱导因子2在肾脏疾病中的作用机制尚不清楚[12]。

2.1.3 脓毒症相关AKI

有研究[13]表明，在脓毒症诱导的AKI模型中FXR激动剂OCA可通过下调核因子-κB通路来抑制脂多糖诱导的炎性因子和趋化因子表达，起抗炎作用；FXR通过调节肾脏NADPH氧化酶和肌酸基因表达而减轻脂多糖诱导的肾脏谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化，从而发挥抗氧化应激的作用；此外，OCA还可抑制肾小管上皮细胞凋亡，提示FXR激动剂有可能成为脓毒症诱导AKI的潜在治疗药物。

2.2 FXR与慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)

2.2.1 FXR与CKD进展

AKI是CKD发生及进展为终末期肾病的独立危险因素，而肾纤维化是促使此进程的主要途径。发生AKI的患者中20%在3年内发展为CKD[4],但目前抑制和延缓肾纤维化进展的治疗方法相对较少。

Kim等[14]在肾脏缺血再灌注损伤小鼠及缺氧HK2细胞模型中均发现，FXR缺乏可通过诱导活性氧引起自噬及细胞凋亡增加，进而触发肾细胞死亡途径，加剧肾纤维化和炎症，加快进展为CKD;FXR激动剂可通过抑制上述过程维持早期损伤肾小管活力，促进肾脏修复和再生，提示FXR激动剂有可能成为改善早期肾脏损伤和抑制AKI进展为CKD的治疗靶点。Kim等[15]通过建立FXR缺失小鼠及HK2细胞模型，发现FXR作为一种细胞信号转导调节因子而不是作为一种转录因子，在被激活后通过hippo信号通路抑制肾纤维化介质Src激酶活性，进而调节Yes相关蛋白磷酸化和核定位、抑制其靶基因表达，最终发挥抗肾纤维化作用，可作为未来肾纤维化治疗的新靶点。

2.2.2 FXR与CKD并发血管钙化

血管钙化是CKD常见并发症，与心血管疾病发病率和病死率增高有关[16]。在5/6肾切除术诱导的载脂蛋白E缺陷(ApoE-/-)CKD小鼠模型[17]中，FXR激动剂6α-乙基鹅去氧胆酸(INT-747)通过抑制小鼠细胞中成骨分化而改善CKD诱导的血管钙化。Li等[18]建立CKD大鼠模型及成骨培养基培养的人主动脉平滑肌细胞模型发现，转化生长因子-β受体1/转化生长因子-β激活激酶1通路介导人主动脉平滑肌细胞血管钙化和炎症过程，通过上调miR-135a-5p表达，OCA激活的FXR可抑制转化生长因子-β受体1/转化生长因子-β激活激酶1通路信号传导，从而减轻人主动脉平滑肌细胞炎症并延缓血管钙化形成，提示FXR可成为CKD血管钙化的治疗靶点；但OCA介导的FXR激活虽可抑制血管钙化形成，但无法逆转已形成的钙化[18]。未来仍需进一步研究可逆转CKD血管钙化的药物及炎性反应激活在血管钙化中的潜在机制。

2.3 FXR与糖尿病肾病

糖尿病的主要特征包括脂质代谢障碍，其中肾脏受累后可导致糖尿病肾病，脂质代谢障碍与糖尿病肾病进展为终末期肾病密切相关[19]。在糖尿病肾病小鼠模型[20]中发现，FXR基因敲除可加剧糖尿病肾病发生和进展，激活的FXR可通过抑制SREBP-1和结合盒转运蛋白1表达以改善胰岛素抵抗和脂质代谢，还可发挥抗炎、抗氧化应激、抗纤维化作用，从而缓解尿蛋白、肾小球硬化和系膜扩张，最终改善糖尿病诱导的肾脏结构及功能改变。有研究[21]发现，FXR/Takeda G蛋白偶联受体5双重激动剂INT-767在糖尿病模型中发挥特异性抗炎及抗纤维化作用。以上研究提示FXR可为预防糖尿病肾病的发生和进展提供治疗靶点。

2.4 FXR与肥胖相关性肾小球病

随世界范围内肥胖症日益增多，肥胖相关性肾小球病发病率逐年上升。若不及时干预，约1/3患者发展为进行性肾功能不全直至终末期肾病。儿童时期肥胖可增加晚年CKD及终末期肾病的风险[22]。研究[23]发现，肥胖小鼠模型肾组织肾小球、肾小管FXR表达降低，FXR激动剂OCA通过调节谷胱甘肽代谢来阻止游离脂肪酸诱导的氧化应激和内质网应激，从而防止肥胖诱导的肾损伤。研究[24]发现，温肾健脾化痰方可通过介导FXR上调而抑制SREBP-1及其靶基因在肾脏中表达，从而改善肥胖相关性肾小球病早期肾脏病变，提示FXR可为肥胖相关性肾小球病的治疗提供新思路。

2.5 FXR与其他肾脏疾病

2.5.1 FXR与狼疮性肾炎

狼疮性肾炎小鼠及HK2细胞模型中肾脏FXR表达均降低，而解毒祛瘀滋阴方可通过增加FXR表达进而抑制其下游核因子-κB和α-平滑肌肌动蛋白表达，起抗炎和抗纤维化作用[25],表明FXR/核因子-κB/α-平滑肌肌动蛋白相关信号传导通路可能是干预狼疮性肾炎炎症和肾纤维化的新靶点。研究[26]发现，解毒祛瘀滋阴方通过调节巨噬细胞活化及免疫功能以减缓狼疮性肾炎小鼠肾小球周围炎症和IgG沉积，但FXR是否参与其中尚需进一步研究。

2.5.2 FXR与肾细胞癌

研究[27]发现，被激活的FXR通过介导Oct3/4表达而刺激正常肾细胞的细胞分化，但不影响肾腺癌细胞的分化。FXR可通过降低细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p53和p21/Cip1蛋白表达而特异性刺激肾腺癌细胞增殖，但不影响正常肾细胞[28]。以上研究提示敲低FXR可作为抑制肾腺癌细胞增殖而对正常肾细胞无细胞毒性的方法，为肾细胞癌提供新治疗靶点。

2.5.3 FXR与肝肾综合征

在肝硬化严重肝损伤情况下，肾集合管上的FXR被血浆中聚集的胆汁酸激活，进而通过FXR/水通道蛋白2机制造成尿液排泄减少[8]。有研究[29]采用OCA长期治疗肝肾综合征小鼠，发现OCA可抑制肾脏氧化应激及血管收缩剂8-iso-PGF2α诱导的环氧合酶-血栓烷A2造成的肾组织损伤，体现在血清肌酐、肾动脉阻力降低，肾血流量、肾小球滤过率和尿量增加，使肾脏结构和功能异常得到明显改善，有助于伴进行性肾功能恶化的肝硬化患者稳定过渡至肝移植。

3、结语

FXR不仅可调控胆汁酸、葡萄糖和脂质等代谢及转运，为代谢相关疾病的防治提供新思路，同时也参与肾脏炎症、氧化应激、内质网应激、肾纤维化、线粒体功能障碍等，与AKI、CKD、糖尿病肾病等肾脏疾病的发生密切相关，为这些肾脏疾病的治疗提供潜在靶点。但也有一些作用机制仍存在争议，如FXR在肾脏缺血再灌注损伤中的作用等。目前已有多种FXR合成或半合成激动剂和拮抗剂，但其临床应用局限于胃肠道疾病，在肾脏疾病领域多为基础实验。未来尚需进行大规模临床试验进一步明确其作用，研发新型FXR激动剂和拮抗剂使肾脏疾病患者受益。

参考文献:

[16]张璐,徐勤,刘文娜,等.miRNA在慢性肾脏病血管钙化中作用的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2022,36(5):534-536.

[19]姚碧晴,陈铖.肠道菌群失调与糖尿病肾病的关系[J].中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(1):102-105.

基金资助:河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20220007);

文章来源:任鹏茹,李田田,阎磊.法尼醇X受体在肾脏疾病中作用研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2024,38(04):424-427.