摘要:血吸虫病是一种严重影响人们的生产生活及生命安全的疾病,吡喹酮是抗血吸虫病的关键药物之一。本文综述了关于吡喹酮的理化性质、杀虫机制,以及相关常规制剂和新制剂的的研究进展,以期为探索吡喹酮的新剂型的开发与应用提供参考。
血吸虫病不容忽视,严重危害人类身体健康,主要有日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫及湄公血吸虫等。通过寄生于宿主门静脉和肠系膜静脉系统,虫卵可随血流入肝,引起炎症、肉芽肿及纤维组织增生[1]。华支睾吸虫病是华支睾吸虫寄生于人体内导致的人畜共患的疾病,是广东地区,尤其是顺德地区严重的公共卫生问题。其对人体危害较大,可引起恶心、腹痛、腹泻、胆结石、肝硬化等疾病[2],目前无有效疫苗,实际应用中多以吡喹酮作为主要的药物治疗。长江以南地区,血吸虫多寄生于动物身上,如猪、牛、马、羊等,影响了动物的生长发育,带来一系列严重症状,最终导致死亡,继而污染环境、水源及其他动物,给当地经济发展带来了阻碍。吡喹酮传统剂型为片剂和粉剂,随着药物制剂技术的不断发展,新剂型新技术如固体分散、透皮、植入、脂质体以及微囊等逐渐被用于吡喹酮的制剂研究中,已然成为其制剂研究的一个新的方向。因此,本文对吡喹酮的理化性质和杀虫机制,以及近年国内外吡喹酮的制剂新技术研究进展进行了综述。
1、吡喹酮的理化性质及杀虫机制
吡喹酮(Praziquantel)是吡嗪-异喹啉类驱虫剂,吡喹酮为白色或类白色结晶性粉末,味苦。本品在三氯甲烷中易溶,在乙醇中溶解,在乙醚或水中不溶。吡喹酮的熔点(中国药典四部通则0612)为136~141℃,有吸湿性。按干燥品计算,含C19H24N2O2应为98.0%~102.0%。有左旋和右旋光学异构体组成,左旋表现出杀虫作用,右旋几乎无作用,属于广谱抗蠕虫药。吡喹酮作为有效的药物之一,一直在临床应用于占主要地位,成为治疗血吸虫病的首选药物,在很多国家的防治过程中起了重要作用。其对日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫及湄公血吸虫等均有较好的治疗效果[3,4,5]。其脂溶性高,因此能较好的在肠道中吸收,且吸收与分布迅速[5]。吡喹酮的体内杀虫过程,即作用机制:一方面对血吸虫有直接作用,通过痉挛性麻痹寄生于体内的虫体,不能附着于血管壁,虫体即被血流冲入肝,并在肝内死亡,使虫体脱离宿主组织;另一方面是宿主的免疫效应,使虫体皮层破溃,易受宿主的免疫攻击,促使虫体死亡[4]。
2、吡喹酮的常规制剂
2.1 吡喹酮的注射剂
杨海峰等[6]比较了吡喹酮注射液和吡喹酮片的药效,发现在水牛体内中,吡喹酮注射液具有吸收迅速,生物利用度高,体内分布广等特点。刘文韬等[7]进行了高浓度吡喹酮-伊维菌素复方注射剂的制备,同时展开了稳定性研究、含量测定和药理学研究。
2.2 吡喹酮的片剂
咀嚼片是指将药物置于口腔中经咀嚼后吞服的片剂,无崩解过程也不需要加崩解剂,但对其口感要求较高,常需要加入矫味剂。同时要控制其硬度,避免对患者牙齿造成磨损。解决了犬拒绝食用片剂的难题,增加了犬内棘球涤虫的驱虫率[8]。
郭志宏[9]、马雷等[10]进行了吡喹酮咀嚼片的研究,吡喹酮咀嚼片能实现对细粒棘球涤虫100%的驱虫率,其治疗效果与采食率有关联,对于控制青海省犬中棘球涤虫的感染和治疗具有重要意义。张代华等[11]将常用的三种驱虫药合用从而更好的发挥药效,通过单因素与正交试验结合,不断筛选优化工艺制备了复方咀嚼片。邓锐涵等[12]以固体分散体和片剂相结合,以HPMCAS为载体制备了肠溶口崩片,使药物达到肠部才溶解吸收,减少了对胃部的刺激。
2.3 吡喹酮的栓剂
栓剂是将原料药物与适宜的基质制成的供腔道给药的制剂。通过制备吡喹酮水凝胶栓剂,能够在体内发生胶凝,不会轻易从肛门漏出,且对胃肠道不良反应少,化学性质稳定,无毒无刺激,可生物降解。使用紫外吸光光度法测定含量,在264 nm处有最大吸收,应用高效液相色谱法时,使用地西泮作为内标,家兔试验表明经直肠给药的吸收优于口服给药,生物利用度更高。
3、吡喹酮的新剂型与新技术
3.1 吡喹酮的固体分散技术
将药物高度分散在水溶性材料中以增加药物溶解度的技术。对于固体分散体而言,使其速释的原因主要是两方面:一方面是载体材料的促进作用,另一方面是药物的高度分散状态[13]。载体材料的选择至关重要,可直接影响制剂的疗效和质量,因此需要通过试验不断优化处方组成,选择合适的载体材料及其比例,同时也可应用该技术制备出最终药物应用形式,以满足临床需要。
通过单一载体制备吡喹酮固体分散体,使用相应的载体材料,并利用该技术进一步制成泡腾片,发挥了速效和高效的目的,并进行了处方的筛选和优化。El-Lakkany N等[14]PZQ-PVP固体分散体可用于曼氏血吸虫,通过小鼠实验考察其生物利用度,提高其治疗效果。考察药物与载体比例对药物释放的影响,筛选得到优化结果,对体外溶出试验进行评价,很大地提高吡喹酮的体外释放度。
3.2 吡喹酮的透皮剂
透皮给药系统可避免首过效应,药物的吸收情况受胃肠道影响较小,延长药物作用时间,减少给药次数,提高了儿童老人用药顺应性。
王磊[15]通过研究吡喹酮的理化性质、体内过程、作用机制及给药途径,筛选溶媒并制备出了蒸发透皮给药系统,血药浓度能达到400 mg/ml,考察药物在不同情况下的溶解度,了解药物的生物利用度,对小鼠和家兔在感染的不同时间采取不同剂量,得到不同的治疗效果。最终实验中小鼠用150 mg/m L和200 mg/m L浓度药物可使减虫率达到了100%。李小红等[16]制备了吡喹酮透皮剂,通过实验评价其治疗效果,在感染疾病的动物体内,不同时间、不同剂量下的减虫率。最终结论为对不同发育阶段血吸虫均有杀灭作用,尤其对二次感染的童虫杀虫效果更强。Li-zhi W等[17]研究吡喹酮透皮给药治疗血吸虫疾病的情况,可持续减少小鼠肝脏肉芽肿的面积,能够产生良好的疾病控制的作用。
3.3 吡喹酮的植入剂
植入剂避免了首过效应,延长给药时间,减少给药次数,提高患者顺应性[18]。但是对于不可生物降解的载体材料还需要通过手术取出,一定程度上又影响了患者的顺应性。
贺宏斌等[19]制备吡喹酮缓释包埋剂,硫化硅橡胶作为控释材料,加入一定比例交联剂和催化剂混合均匀后制成药棒,并进行小鼠实验观察其治疗效果,对虫卵有一定的杀灭作用,可以起到防治的效果,但不能达到100%的杀虫率。马丽霞等[20]以PLGA作为药物载体通过热熔挤出技术制备缓释植入剂,PLGA为可生物降解的材料,不会导致药物在体内残留,用于短期治疗,起到缓释的作用,并进行了含量均匀度和体外释放度的测定,达到了预期的结果,但后期出现了暴释现象,还需要进一步研究。Lei L等[21]通过将吡喹酮植入体内,持续释放药物,在不同时间下对小鼠感染日本血吸虫的防治情况。
3.4 吡喹酮的脂质体
脂质体是由脂质双分子层包封形成的微小囊泡,磷脂和胆固醇的比例是影响脂质体形成重要的因素。邓昉等[22]制备了吡喹酮脂质体冻干剂,对传统脂质体进行改进,采用甘露醇作为冻干保护剂,提高其稳定性,解决了不稳定药物一大难题。但仍需要增加对脂质体制备工艺的研究,考察药物的长期稳定性。谈悦等[23]将脂质体与凝胶基质混匀制备出吡喹酮脂质体凝胶,用于治疗由蠕形螨引起的酒渣鼻,与普通凝胶相比具有更大的治疗作用。但是临床试验较少,需要进行更多的临床实验以考察其疗效和安全性。Frezza TF等[24]研究吡喹酮脂质体对巴西曼氏血吸虫病的防治,通过脂质体包封的药物为300 mg/kg时,生物利用度更高。
3.5 吡喹酮的微囊
利用天然的或合成的高分子材料作为囊壳,将固态药物或液态药物包裹成为的药库型的微型胶囊。微囊可以掩盖药物的不良气味,提高药物的稳定性,实现液态药物固体化,延缓药物的释放,降低不良反应,使药物浓集在靶区。对于吡喹酮微囊的研制,一种是以明胶为囊材,硫酸钠为凝聚剂,运用单凝聚法进行优化,得到可供肌内注射使用的吡喹酮微囊。微囊固化时间越久,药物释放就越慢。另一种是可生物降解型吡喹酮微囊的研究,以明胶和阿拉伯胶为囊材,采用复凝聚法制得供肌肉注射的吡喹酮微囊,囊材的浓度和酸碱度作为影响成囊的重要因素,研究结果表明可达到缓释和长效的作用。
4、结语
综上,动物血吸虫病应当积极进行预防,应当对喂养区定期杀菌消毒,远离被污染的水源及环境,加强对动物的管理,减少该疾病带来的经济损失。吡喹酮的现有制剂给药包括了口服、经皮、腔道等途径,采用了固体分散、凝胶、微粒、脂质体等技术,口服、注射或植入给药。常规制剂及新技术均在吡喹酮相关制剂的研究开发中有所应用。但仍存在一定局限性:如口服给药如何掩盖味道,增加动物采食率;注射给药如何改善其溶解度,保证药效;植入制剂如何维持稳定血药浓度,避免爆释等隐患。在今后的制剂开发中针对吡喹酮自身的特点,发挥其优势,弥补其不足,不仅增加了给药途径,还可以探索改善用药依从性,发挥药理药效,提高吡喹酮的生物利用度;在其他治疗领域的拓展应用,值得进一步关注和探讨。
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文章来源:庞蕊,高振珅,王慧等.抗血吸虫药物吡喹酮制剂研究进展[J].山东畜牧兽医,2024,45(02):99-102.
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