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糖尿病内皮祖细胞功能损伤及其临床价值
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糖尿病作为一种慢性、多因素代谢疾病，是导致失明、肾衰竭、心脏病、中风以及下肢截肢的主因[1]。据世卫组织2017年发布的数据，糖尿病在2014年影响逾4亿人，并将在2030年成为第七大死因。糖尿病分1型、2型，1型糖尿病是自身免疫性疾病，人体自身免疫系统攻击胰岛β细胞，导致β细胞死亡，胰岛素很少甚至没有生成；2型糖尿病因胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损所致，更为常见。两种糖尿病特征都是高糖血症，可引发糖尿病肾病、视网膜病等微血管并发症以及心脑血管病、周围血管疾病等大血管并发症[1]。
内皮细胞形成于血管最内层，并通过多种血管活性物质和生长因子产生和分泌来调节血管稳态和血管生成。一氧化氮（NO）作为血管扩张剂在调控血管张力方面起着重要作用[2],NO的其他作用还包括抑制血小板黏附聚集（防止血栓形成），促进血管生成和抑制血管炎症[3]。已有充分数据证明高血糖和胰岛素抵抗会对内皮生成的生物利用型NO产生反作用，导致血管收缩、血管硬化、血小板聚集和血管生成受损[4]。高血糖可诱导内皮细胞凋亡和随后的动脉剥脱，进而导致动脉粥样硬化，高血糖还会使内皮细胞发生氧化应激[5]。高血糖对内皮产生的所有有害作用都凸显其在糖尿病修复中的重要性。骨髓来源的内皮祖细胞（EPCs）已被认为是有助于内皮修复和血管生成的内源性细胞[6]。本研究旨在探讨糖尿病中内皮祖细胞功能损伤及其临床价值。
1、内皮祖细胞概述
EPCs作为20年前被鉴定为CD34阳性的单个核细胞子集，具有在体外培养分化成内皮细胞的能力，植入缺血动物模型可并入新生血管中[6]。自EPCs发现以来，研究其作为疾病生物标志物以及用于血管生成和损伤修复的新型治疗工具方面已做出最大努力[7]。CD34阳性单个核细胞含量非常低，很难从CD34阳性单个核细胞中获得足够的EPCs用于治疗。因此大多数研究包括临床前动物研究和临床试验，都使用通过在含有血管内皮生长因子的内皮选择培养基中培养外周血单个核细胞4d～7d获得的EPCs[7]，这些最初被称为早期EPCs，构成主要来源于骨髓造血细胞的异质群体，已在各种实验中呈现出促进血管生成和血管修复能力。然而进一步研究表明，早期EPCs很少表达干/祖细胞标志物[8]，也没有直接参与新血管生成。相反，这些细胞通过产生和分泌多种旁分泌因子[例如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、白介素-8、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等]促进血管生成，故将这些细胞命名为“EPCs”颇有争议，建议使用术语“循环血管生成细胞”（CACs)[8]。近年来，一些研究者认为没有充足证据验证CACs在体内的“循环”状态，并且多项证据表明由于体内不存在细胞培养条件，猜测CACs可能在体外产生。因此根据它们的谱系和功能，研究人员为这些细胞推荐术语“髓样血管生成细胞”（MACs)[9]。当外周血单个核细胞培养超过2周，早期EPCs逐渐减少，出现所谓的晚期EPCs，晚期EPCs与成熟内皮细胞具有共同表型特征，因此也被称为血源性内皮细胞[9]。文中“EPCs”和“MACs”将交互使用，是指在内皮细胞选择性培养基中培养外周血单个核细胞约7d所获得的细胞。
2、糖尿病内皮祖细胞功能受损的机制
通过比较2型糖尿病与年龄匹配健康对照组体内分离出的EPCs活性，发现前者EPCs增殖显着降低[10]；此外EPCs数量与糖化血红蛋白水平呈负相关[11]。在从健康供体中分离的EPCs培养中，高糖不仅显著减少乙酰化低密度脂蛋白/荆豆凝集素双阳性EPCs数量，还减少血管内皮生长因子2(VEGF2）和CD31表达的EPCs[12]。糖尿病小鼠模型中，血浆VEGF和基质细胞衍生因子1(SDF-1）释放受到抑制，这两种刺激EPCs从骨髓动员的关键细胞因子与EPCs减少有关[13]。胰岛素治疗可大幅度提高血浆VEGF和SDF-1水平，但这种作用会被eNOS抑制剂削弱，表明高血糖症通过抑制VEGF和SDF-1降低EPCs数量，这取决于控制干/祖细胞动员的重要因素，即NO。高糖导致EPCs中NO生成减少[14]，健康个体分离的EPCs高糖培养后凋亡率更高，似乎高血糖诱发EPCs凋亡特性是糖尿病患者EPCs降低的一个促成因素[14]。值得注意的是，没有观察到1型糖尿病患者培养的EPCs凋亡增加的现象[11]。基质金属蛋白酶-9(MMP-9）是干/祖细胞动员所需，与对照组相比，健康受试者EPCs在高糖培养基中培养后，其MMP-9表达减少[15]。
糖尿病患者EPCs各功能例如细胞黏附、细胞迁移和细胞并入血管结构均受到损伤。EPCs在2型糖尿病患者中对胶原、粘连蛋白和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）黏附受到阻碍[10]。糖尿病患者EPCs对基质分子（胶原和粘连蛋白）黏附力降低，向VEGF迁移受阻，吡格列酮治疗2个月后EPCs该功能明显改善[16]。研究者运用改良小室细胞迁移实验发现，与年龄匹配的对照组EPCs相比，糖尿病患者EPCs向VEGF和SDF-1迁移能力受损[17]。这种细胞向VEGF迁移受损可能是由于患者EPCs中VEGF受体2表达降低所致[12]。另外，糖尿病患者EPCs内活性氧自由基（ROS）生成增加可能是抑制细胞迁移的原因，因为聚乙二醇化的超氧化物歧化酶（一种自由基清除剂）可以消除葡萄糖介导的EPCs迁移损伤[17]。高糖培养基中培养健康个体EPCs导致eNOS磷酸化活性降低，从而减少NO生成。已得到证实，与细胞迁移受损相关。冈田酸（一种有效的蛋白磷酸酶抑制剂）能部分阻止上述作用，表明高浓度葡萄糖抑制EPCs迁移是由NO生成减少所介导[15]。NO在调节糖尿病EPCs迁移作用也得到了另一项研究的支持，该研究表明将EPCs以NO培养后，纠正了与糖尿病相关的EPCs迁移缺陷[18]。
体外实验表明高糖会导致EPCs成血管功能受损，接种在基质胶上的HUVEC形成管状结构，可通过添加健康EPCs培养物中的条件培养基显著增强管状结构，表明EPCs通过旁分泌途径促进血管生成。相反，提供来自糖尿病EPCs培养的条件培养基，则不会出现这种效果[11]。研究还发现健康受试者EPCs在高糖培养后，与人冠状动脉内皮细胞的三维毛细血管结构结合能力比在对照培养基中培养的EPCs降低50%[15]。这种并入血管缺陷是由于EPCs暴露在高糖中NO生成减少所致。最近的研究结果显示在含有高或正常葡萄糖培养来自健康个体MACs，收集条件培养基并将其添加到人内皮集落形成细胞（ECFC）的基质胶中，观察到高糖条件培养的ECFC管样结构形成显著降低[19]。当ECFC与先前暴露于高糖的MACs共培养时，获得了相似结果。使用RT-qPCR进行基因表达分析发现高糖导致一些重要基因失调，如促炎症转录物IL-1β、IL-6和IL-1α上调，促血管生成和抗炎标志物CD163和CD204下调[19]。抗IL-1β中和抗体可纠正MACs因高糖诱导的功能障碍。从1型糖尿病患者体内分离的MACs发现IL-1β表达增加，表明IL-1β有助于高血糖诱导的MACs功能障碍，并且可能是恢复糖尿病MACs功能的潜在治疗靶点。在颈动脉内皮剥脱的裸鼠模型中，损伤后通过尾静脉注射来自2型糖尿病及健康对照组的EPCs，发现糖尿病患者EPCs再内皮化功能受到严重损害[20]。进一步研究揭示NADPH氧化酶依赖型超氧化物生成增加，NO生物利用度降低，导致糖尿病EPCs功能受损，而PPAR-γ激动剂罗格列酮能改善糖尿病EPCs功能。
3、内皮祖细胞在糖尿病中的治疗前景
EPCs促进血管生成和再内皮化，而糖尿病中缺血性损伤和内皮功能障碍很普遍，因此自体EPCs疗法可以使糖尿病患者受益。但如上所述，糖尿病患者体内EPCs数量较少且功能受损，尽管已有EPCs治疗缺血性心脏病和危重外周动脉疾病的临床试验，但尚未有利用自体EPCs治疗糖尿病的随机和盲法临床试验报道。只有找到能够改善糖尿病EPCs的最佳方法，才能进行将EPCs用于糖尿病治疗的临床试验。
糖尿病由于高血糖的原因，导致外周循环中的EPCs不仅数量锐减而且对SDF-1的响应能力下降，导致其募集、黏附并掺入血管生成部位、增殖和分化能力受损，从而使血管生成能力受损。要促进糖尿病血管生成，就必须提高外周循环中的EPCs的数量，并增强其在高糖环境下参与血管生成的功能。上述现象不仅反映糖尿病病生理过程，还表明了糖尿病EPCs的治疗前景。总之，尽管利用自体或者异体干细胞移植改善患者血管生成能力的方法较为常用，但增加糖尿病EPCs用于治疗性血管生成的最佳策略仍有待确定。
程鹏,周丽娟,方红梅.糖尿病内皮祖细胞功能损伤及其临床价值分析[J].基层医学论坛,2020,24(28):4122-4124.
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糖尿病患病率随着社会老龄化、环境状况改变和不良生活方式等多种影响因素相互作用，呈现不断上升趋势[1]。高血糖处于慢性状态下脏器组织受损伤，逐渐引发微血管及神经病变等多种并发症[2]。糖尿病周围神经病变由此原因导致神经病变较多，随着糖尿病患者的患病时长增加，糖尿病周围神经病变发生率也随之升高[3]。其对患者心理和生理产生不良的双重影响，严重影响糖尿病患者的寿命[4]。祖国传统中医学认为糖尿病周围神经病变归“消渴”兼“痹证”等范畴，消渴日久，耗伤气血，进而阻滞经络导致气虚血瘀，出现乏力、麻木、疼痛等症状[5]
2024-05-04
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病引起的可致盲眼部疾病，主要影响工作年龄人群。DR的基本病理改变主要为微血管病变相关的血-视网膜屏障(blood-retina barrier, BRB)破坏以及新生血管的形成。
2024-05-03
帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，从1990年到2015年，帕金森病的患病人数从大约三百万人翻倍到大约六百万人。根据预测，到2040年，帕金森病的患病人数会再次翻倍，达到1 200万人。与此同时，糖尿病作为一种常见的代谢性疾病，其发病率从1980年的4.7%上升到了2017年的8.5%,预计到2045年全球糖尿病患者人数可达6.29亿。
2024-04-25
糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease,DKD）是由糖尿病引起的一种常见的慢性并发症，随着糖尿病患病人数的剧增，肾脏作为重要靶器官，损害也随之增多，约40%的糖尿病患者可发展为DKD,DKD已成为慢性肾脏病和终末期肾病的首要病因，是糖尿病患者死亡的主要原因之一。
2024-04-25
APOC族是一个包含多个基因的APO家族，其在脂质代谢和调节方面发挥着关键作用。根据其结构和功能，该家族主要划分为APOC1、APOC2、APOC3、APOC4等成员。其中，APOC3是血液中最丰富的APO之一。APOC3在不同人群中结合部位不同。在健康人群中，APOC3与高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）结合；
2024-04-25
糖尿病是21世纪主要的公共健康威胁之一，其特征是高血糖状态，长期高血糖状态会对多个器官造成严重损害，包括心脏、肾脏和视网膜[1,2]。据国际糖尿病联合会估计，2021年约有5.37亿糖尿病患者，2030年将增至6.43亿[3]。糖尿病患者的并发症通常起病隐匿，早期发病时不具有典型的临床特征，经常导致诊断被延迟，从而发生严重并发症甚至致命反应，加重患者和医疗系统的经济负担。
2024-04-23
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy,DCM）是糖尿病最常见的并发症之一，定义为糖尿病患者在无其他明确损伤心脏因素（如高血压、冠心病、瓣膜病等）的前提下，心脏出现的结构与功能受损，主要表现为心脏脂质蓄积、心肌纤维化和心肌细胞凋亡增加[1]，最终导致心力衰竭的发生。
2024-04-21
糖尿病（diabetes mellitus,DM）的全球发病率逐年上升，心血管疾病是DM的并发症之一，且是DM患者致死的主要原因[1]。糖尿病性心脏病（diabetic heart disease,DHD）是DM患者并发或伴发的心脏病[2]，其发生机制十分复杂，氧化应激、炎症反应、代谢途径的改变（底物利用异常、线粒体功能异常、糖基化终产物形成和氧化应激），以及胰岛素信号水平的改变、基因调控、内质网应激、神经体液激活和心肌细胞死亡，目前都被广泛认为是DM诱导心肌重构和功能障碍的中介[3,4,5]。
2024-04-15
糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是一种由糖尿病引起的独立于冠心病、高血压病等其他危险因素的心血管并发症[1],主要表现为心力衰竭、高血压或心脏瓣膜病，由高血糖、胰岛素抵抗与代偿性高胰岛素血症共同促进其发生发展[2]。
2024-04-14
糖尿病为临床常见的代谢性疾病，而周围神经病变为糖尿病常见并发症，多表现为腹胀、麻木等，随疾病进展可引起神经敏感度降低及糖尿病足，严重时需进行截肢。因此，尽早评估糖尿病周围神经病变至关重要。报道显示，糖尿病早期无显著周围神经病变症状，发病较为隐匿，易出现漏诊现象，早期进行治疗可痊愈，而随病程延长治疗难度升高，影响预后恢复。
2024-04-11
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期刊名称：国际内分泌代谢杂志
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主管单位：中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会
主办单位：中华医学会,天津医科大学
出版地方：天津
专业分类：医学
国际刊号：1673-4157
国内刊号：12-1383/R
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创刊时间：1980年
发行周期：双月刊
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2020-10-14
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