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脑胶质瘤放疗计划设计的探索和评价

2023-08-04 58 上传者：管理员

摘要：设计一种通过降低脑胶质瘤瘤床区(GTVtb)剂量均匀性来降低正常脑组织受量的放疗计划，并利用剂量学以及放射生物学指标评价。方法:选取20例脑胶质瘤术后患者放疗用CT图像。处方剂量为计划靶区(PTV)60 Gy/30 f(2 Gy/f),使用容积旋转调强(VMAT)技术分别设计两组计划，一组是常规计划(PTV均匀性控制在处方剂量的95%～107%之间),另一组适当降低GTVtb剂量均匀性(95%～110%之间),分别命名为Vhomo、Vinho。在95%体积的PTV满足处方剂量的前提下评价两组计划。利用剂量学指标评价两组计划中靶区和正常脑组织的剂量差异。基于等效均匀剂量(EUD)编写Matlab程序计算正常组织并发症概率(NTCP),评价正常脑组织的放射性损伤概率。利用机器跳数(MU)和计划系统计算的预计出束时间评价计划执行效率。结果:两组计划PTV剂量的D2%、D98%以及Dmean三项指标均具有显著的统计学差异(P<0.001)。Vinho组D2%、Dmean高于Vhomo组，Vinho组的D98%低于Vhomo组。两组计划PTV的CI均值为0.88±0.03,无统计学差异；HI均值分别为0.08±0.01、0.10±0.02,具有显著统计学差异(P=0)。Vinho组的正常脑组织受量评价指标V50、V40、V20以及Dmean均较低，具有显著统计学差异(P<0.001),两组计划的NTCP(5.21±3.30 vs 4.79±2.77)具有统计学差异(P=0.048)。Vinho组计划MU多于Vhomo组，具有显著统计学差异(P=0.001),但并未延长治疗时间，二者的出束时间几乎相同，无统计学差异。结论:对于脑胶质瘤的放疗计划，通过降低靶区均匀性限制，可减少正常脑组织的受量，进而降低患者的放射性毒副反应，可为临床计划设计提供参考。

关键词：
剂量均匀性
容积旋转调强
正常组织并发症概率
脑胶质瘤
颅内肿瘤
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脑胶质瘤是一种起源于神经外胚层的颅内肿瘤，是最常见的原发性恶性脑肿瘤[1,2]。脑胶质瘤的治疗以手术为主，但肿瘤呈浸润性生长，单纯手术无法彻底根除，术后需要辅助放射治疗并联合化疗[3]。放射性脑损伤是放疗常见的并发症，照射剂量和照射体积与放射性脑坏死及神经认知功能障碍密切相关[4],设计放疗计划时应在保证靶区剂量的同时尽量降低正常脑组织受量。ICRU 83号报告[5]建议，PTV体积的95%满足100%的处方剂量，接受107%处方剂量的PTV体积不超过2%。即要求靶区剂量相对均匀，然不利因素是受到正常组织剂量限制，靶区内照射剂量难以进一步提升[6,7,8]。

有研究表明，采用不均匀的剂量设计方案可提高靶区剂量，同时不增加周围重要组织和器官的剂量。然该思路是否适用于脑胶质瘤术后放疗患者尚不明确。因此，本研究的目的是，从物理计划及生物学模型两个方面，对比脑胶质瘤术区剂量均匀性与不均匀计划设计对正常脑组织的受照剂量的影响，以及放疗并发症发生概率。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2021年11月至2022年08月期间在我院行脑胶质瘤术后放疗的患者20例，其中男性12例，女性8例，年龄29～78岁，中位年龄58岁。患者计划靶区(planning target volume, PTV)体积小于500 cc。患者均采用仰卧位，头部居中，双手置于体侧，头部热塑膜固定。使用CT模拟定位系统(Siemens Sensation Open,德国)进行扫描，扫描范围从颅顶至环甲膜，扫描层厚0.3 cm。CT图像通过DICOM格式传输至医生工作站(Monaco Sim Version 5.1,Elekta,瑞典)。本研究为回顾性研究，经医院伦理委员会批准。

1.2靶区勾画及放疗方案

靶区勾画：参照患者术前和术后的MRI,由同一位放疗医师勾画靶区及危及器官(organ at risk, OAR)。放疗靶区为术后瘤床区(tumor bed of the gross tumor volume, GTVtb),临床靶区(clinical target volume, CTV)根据患者的病理类型由GTVtb三维外扩2～3 cm并考虑周围的OARs加以修改，PTV由CTV三维外扩0.3 cm获得。OARs包括脑、脑干、晶体、视神经、视交叉、颞叶等。

放疗方案：PTV的处方剂量为60 Gy/30次，5次/周，要求至少95%的靶区满足处方剂量。尽量降低正常脑组织受量，其中重要组织器官限量为：晶体最大点剂量(Dmax)<9 Gy,脑干以及视神经、视交叉的Dmax<54 Gy。使用三维治疗计划系统(Monaco V5.1,Elekta,瑞典)设计容积旋转调强(volume-modulated arc therapy, VMAT)计划，采用医用直线加速器(Axesse, Elekta,瑞典)6 MV光子线，部分弧往返设计，弧度范围根据靶区位置调整。20例病例分别设计两组计划，对照组(Vhomo)为常规设计(均匀性控制在95%～107%处方剂量之间),实验组(Vinho)适当降低GTVtb剂量均匀性(95%～110%之间)。相比于Vhomo组，Vinho组仅降低了GTVtb的剂量均匀性限制，其他优化条件和计划参数均相同。

1.3计划评价

所有计划按照PTV的V60(60 Gy剂量的体积)=95%归一，并由经验丰富的放疗医生审核。利用剂量体积直方图(dose-volume histogram, DVH)的剂量学参数和基于等效均匀剂量(equivalent uniform dose, EUD)的生物学模型评价靶区和正常脑组织剂量。

1.3.1靶区评价

(1)靶区剂量评估：

根据ICRU 83号报告[5]建议，比较PTV的D2%(2%PTV接受的剂量，为近似最大剂量)、D98%(98%PTV接受的剂量，为近似最小剂量)、Dmean(PTV的平均剂量)。

(2)适形性指数(conformity index, CI):

CI=(TVPTV/VPTV)/(VTVp/TVPTV),式中，TVPTV为PTV内参考等剂量线即60 Gy包绕的体积，VPTV为PTV的体积，VTVp为60 Gy包绕的区域体积。CI值越接近1说明适形度越好。

(3)均匀性指数(homogeneity index, HI):

HI=(D2%-D98%)/D50%,其中，D50%为PTV 50%体积接受的剂量，即PTV的中位剂量。HI值越接近0说明靶区剂量均匀性越好。

1.3.2 OAR评价

(1)OAR剂量评估：

因脑胶质瘤发病位置不同，各病例涉及的OARs有所不同，因此本文仅讨论正常脑组织(全脑除去GTVtb的区域，命名为Brain-GTVtb)的受量。评价参数有V50(正常脑组织受照50 Gy的体积百分比，以此类推)、V40、V20、Dmean。

(2)生物学参数评价：

本文采用NIEMIERKO提出的EUD模型[9]表达式为式①,它表示与不均匀照射产生相同的细胞存活所需的均匀照射剂量。该模型通用性强，且相同的模型可用于肿瘤控制概率(tumor control probability, TCP)和正常组织并发症概率(normal tissue complication probability, NTCP)的计算。NTCP的计算公式[10]为式②:

EUD=(∑i=1(viDai))1/a ①

其中vi和Di表示某一体积vi受到剂量Di的照射；a是描述正常组织或肿瘤的剂量体积的无单位参数因子。依照临床上现在依然常用的EMAMI的放射生物学数据[11],可得到当单次剂量为1.8～2 Gy的时候，不同组织的a值。脑组织的a值为5[12]。

ΝΤCΡ=11+(ΤD50EUD)4γ②

其中TD50为正常组织5年发生50%并发症概率时均匀接受的耐受剂量，γ为无单位模型参数，特定于正常组织或肿瘤，可由临床剂量响应数据拟合获得。本研究中脑组织的γ值为3,TD50为60 Gy[13]。

利用Matlab(R2018b)软件编写NTCP程序，参考文献[12]代码编写计算脑胶质瘤两组放疗计划正常脑组织的NTCP算法。

1.3.3治疗相关参数

机器跳数(monitor units, MU)和计划系统计算的预计出束时间(delivery time,以Dtime标记)。

1.4统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件对计划结果进行分析。所有计量资料均符合正态分布，数据用均数±标准差表示，评价参数两两比较行配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

计划由高年资主任医师评价审核，两组计划结果均能满足临床治疗要求。

图1和图2分别展示了两种计划设计方式的剂量分布的横断面对比和DVH对比。图2显示出两组计划PTV和Brain-GTVtb的剂量差异，Vinho计划的Brain-GTVtb受量低于Vhomo组，Vhomo PTV的均匀性较好。

图1 1例脑胶质瘤患者VMAThomo与VMATinho剂量分布对比

图中绿色涂色区域为PTV,红色涂色区域为GTVtb;图A、B、C为VMAThomo横断面、矢状面、冠状面剂量分布，图D、E、F为VMATinho横断面、矢状面、冠状面剂量分布；剂量线为绝对剂量显示(单位：cGy)。

图2 1例脑胶质瘤患者VMAThomo与VMATinho DVH对比图

图A为两组计划中GTVtb与Brain-GTVtb的剂量差别，图B为两组计划中PTV与Brain-GTVtb的差别。

2.1靶区剂量比较

两组计划PTV的剂量统计结果见表1。结果显示，两组计划的D2%、D98%以及Dmean三项指标均具有显著的统计学差异(P<0.001)。Vinho组D2%、Dmean高于Vhomo组，Vinho组的D98%低于Vhomo组，其值仍在最低95%处方剂量(5 700 cGy)的要求范围以内。两组计划的CI均值为0.88±0.03,显示具有较好的适形性，二者无统计学差异。两组计划PTV的HI均值分别为0.08±0.01、0.10±0.02,具有显著统计学差异(P=0)。PTV-GTVtb的平均剂量，分别为(6 176.02±33.98)cGy、(6 196.71±43.36)cGy,且剂量均在处方剂量的107%以内，二者有统计学差异(P=0.016)。

表1 PTV剂量学参数比较ˉx±s

2.2 OAR评价结果

两组计划正常脑组织(Brain-GTVtb)的评价参数统计见表2。结果显示，Vinho组的Brain-GTVtb剂量较低，V50、V40、V20以及Dmean均具有显著统计学差异(P<0.001),两组计划的NTCP具有统计学差异(P=0.048)。

表2正常脑组织评价参数比较ˉx±s

2.3治疗相关参数比较

Vinho组计划MU多于Vhomo组，具有显著统计学差异(P=0.001),但并未延长治疗时间，二者的预计出束时间几乎相同[(104.97±30.91)s vs (105.99±28.67)s],无统计学差异。具体见表3。

表3两组计划治疗相关参数的比较ˉx±s

3、讨论

脑胶质瘤是一种难治愈、高复发性以及高致死性的恶性肿瘤[14]。术后放疗是脑胶质瘤的标准治疗方式，特别是高级别脑胶质瘤[15,16]。与其他恶性肿瘤不同，局部复发是脑胶质瘤的主要失败模式，脑脊液播散及中枢神经系统外转移少见[17]。这种局部复发的模式，使得临床上更注重对放疗剂量以及放疗方式的研究，以期提高脑胶质瘤的局部控制率和降低并发症。研究表明，提高放疗剂量在一定程度上可改善脑胶质瘤患者的生存，但靶区内辐射剂量的增加受正常脑组织辐射毒性的限制[17,18,19]。可能会产生急性毒副反应，如疲劳、脱发、颅内压升高等，以及晚期毒性，如认知功能下降、放射性脑坏死等。这些毒副反应的发生率及严重程度与脑组织受照的剂量和体积密切相关[5,13]。因此，设计脑胶质瘤计划时应尽量降低正常脑组织受量。本文借鉴在肺癌、肝癌等使用非均匀靶区剂量计划设计的经验，采用VMAT技术，探究降低脑胶质瘤GTVtb剂量的均匀性，是否可以减少正常脑组织的受量。

从统计结果看，降低GTVtb均匀性得到的脑胶质瘤计划提高了靶区的平均剂量和最大剂量，最大剂量为6 510.97 cGy,其值在处方剂量110%以内，临床上可接受。正常脑组织的V50、V40、V20以及Dmean均有显著降低。从剂量学角度分析，降低脑胶质瘤GTVtb均匀性设计计划是可行的。然而剂量-体积数据仅能反应正常脑组织接受剂量的程度，不能在生物学上反应出正常组织并发症的情况[20],因此本文使用基于EUD的NTCP模型评估正常脑组织的辐射反应。该模型由NIEMIERKO在1999年提出，随后多名学者完善和发展[21,22,23]。模型中带有多项参数，这些参数是通过相关的临床或试验数据拟合得到，本文采用EMAMI等人的研究成果，其建立了比较完整的各正常组织或器官参数。从NTCP计算结果看，相比于Vhomo计划，Vinho计划降低了正常脑组织的并发症概率约8.1%,对于降低正常脑组织的辐射损伤具有优势。

综上，对于脑胶质瘤的放疗计划，通过降低靶区均匀性限制，可减少正常脑组织的受量，进而降低患者的放射性毒副反应。该计划设计方法，可为临床应用提供参考。但对于是否改善患者的生存率以及复发率有待后续的随访数据。

参考文献:

[4]田野,王绿化放射治疗中正常组织损伤与防护[M].北京:人民卫生出版社,

基金资助:国家自然科学基金(编号:82003228);

文章来源:王沛沛,李金凯,李彩虹等.脑胶质瘤放疗计划设计的探索和评价[J].现代肿瘤医学,2023,31(18):3442-3446.