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伊布替尼治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

2025-05-26 79 上传者：管理员

摘要：目的：研究伊布替尼治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（RRDLBCL）的临床效果。方法：选取2019年9月至2022年9月在大庆市人民医院接受治疗的RRDLBCL患者101例，其中45例患者给予伊布替尼单药治疗，36例患者给予伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗，20例患者给予伊布替尼+来那度胺治疗，并观察患者的临床效果。结果：所有患者中位疗程4(2-9)个。伊布替尼单药治疗组疾病控制率（DCR）为46.67%，客观缓解率（ORR）为26.67%；伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组DCR为69.44%,ORR为44.44%；伊布替尼+来那度胺治疗组DCR为60.00%,ORR为35.00%；伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组DCR及ORR均显著性高于伊布替尼单药治疗组（P<0.05）；伊布替尼+来那度胺治疗组与伊布替尼单药治疗组DCR及ORR比较无统计学差异（P>0.05）。所有患者中位随访时间15(5-35)个月，中位总生存期（OS）为21.0(15.8-26.2)个月；中位无进展生存期（PFS）为14.0(12.1-15.9)个月。伊布替尼单药治疗组中位OS及PFS分别为15.0(12.1-17.9)及12.0(11.0-13.0)个月；伊布替尼+来那度胺治疗组中位OS及PFS分别为22.0(13.3-30.7)及16.0(14.1-19.7)个月；伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组中位OS及PFS分别为23.0(19.7-26.3)及17.0(14.8-19.1)个月；伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组中位OS及PFS均显著性高于伊布替尼单药治疗组（P<0.05）；伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组与伊布替尼+来那度胺治疗组中位OS及PFS比较均无统计学差异（P>0.05）。血液学不良反应主要有中性粒细胞减少（14例，13.86%），血小板减少（16例，15.84%），白细胞减少（13例，12.87%）；非血液不良反应主要有恶心呕吐（33例，32.67%），乏力（44例，43.56%）。结论：伊布替尼治疗RRDLBCL具有一定临床效果，且安全性良好。

关键词：
DLBCL
临床效果
复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤
环磷酰胺
非霍奇金淋巴瘤
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弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种起源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤,它为非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种,约占总NHL的25%-50%[1]｡DLBCL具有高度异质性和侵袭度,若患者未有效治疗,其生存预期通常不超过1年[2]｡目前,以利妥昔单抗､环磷酰胺､多柔比星､长春新碱及泼尼松为主的RCHOP方案是治疗初诊DLBCL的首选一线治疗方案｡虽然该方案在临床上显示出显著疗效,但仍有30%-40%的患者难以治疗或一线治疗缓解后复发,进而发展为复发难治DLBCL(RRDLBCL)[3-4]｡RRDLBCL患者的治疗方案尚未明确｡常见的治疗策略有自体造血干细胞移植､以来那度胺为主的方案等[5]｡近年来,伊布替尼作为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂[6],常用于治疗慢性淋巴细胞白血病等,但其在RRDLBCL中的应用却鲜有报道｡本研究通过回顾性分析,探讨了伊布替尼在治疗RRDLBCL患者中的治疗方案及临床效果｡

一、材料和方法

1、病例

选取2019年9月至2022年9月在大庆市人民医院接受治疗的RRDLBCL患者101例｡所有患者诊断按《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)》[7]中相关标准｡其中,复发定义为初始治疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)后再次出现疾病进展;难治定义为初始治疗后未达到PR｡纳入标准为,经病例活检确诊为DLBCL;入院前未接受过放化疗等抗肿瘤治疗;临床资料完整｡排除标准为,合并心､肺等其他疾病患者;合并其它血液疾病患者;孕妇或哺乳期妇女｡收集患者性别､年龄､Hans分期､治疗方案等资料｡本研究全部患者均已签署知情同意书｡

2、治疗方案

45例患者给予伊布替尼单药治疗,口服,560mg/次,1/d;21d为1疗程｡36例患者给予伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗,口服伊布替尼,560mg/次,1/d;静脉滴注利妥昔单抗,375mg/m2,1/d,d1;口服来那度胺,15mg/次,1/d,d1-14;21d为一个疗程｡20例患者给予伊布替尼+来那度胺治疗,口服伊布替尼,560mg/次,1/d;口服来那度胺,15mg/次,1/d,d1-14;21d为一个疗程｡

3、疗效评估

在6个疗程期内,每2个疗程进行一次疗效评估;6个疗程结束后,每3个月进行一次疗效评价｡疗效的判定依据《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)》,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)｡疾病控制率(DCR)为CR､PR､SD病例之和占总病例数的比例;客观缓解率(ORR)为CR､PR病例之和占总病例数的比例｡不良事件评估依据《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》,分为1-4级｡

4、随访

采用门诊､电话等方式随访,随访截止日期为2023年10月15日｡总生存期(OS)定义为从开始接受伊布替尼治疗至死亡或随访终点的时间｡无进展生存期(PFS)定义为从开始接受伊布替尼治疗至疾病进展或死亡或随访终点的时间｡

5、统计学分析

应用SPSS26软件进行数据统计及分析;计量资料以均值±标准差(xSD)表示;计数资料用n(%)表示,并采用χ2检验;生存分析采用Kaplan-Meier法｡P<0.05示差异有统计学意义｡

二、结果

1、临床特征

101例患者中,男性57例,女性44例,中位年龄50(18-78)岁,年龄>60岁者26例(25.7%),≤60岁者75例(74.3%);生发中心型30例(29.7%),非生发中心型71例(70.3%);无B症状75例(74.3%),有B症状26例(25.7%);AnnArborstage分期I/II期为37例(36.6%),III/IV期为64例(63.4%);ECOG评分≤1为74例(73.3%),>1为27例(26.7%);结外侵犯部位≤1为39例(38.6%),>1为62例(61.4%);乳酸脱氢酶(LDH)水平正常为60例(59.4%),异常为41例(40.6%);β2微球蛋白(β2MG)水平正常为55例(54.5%),异常为46例(45.5%);IPI评分0-2为58例(57.4%),3-5为43例(42.6%)

2、近期疗效

所有患者均接受至少2个疗程治疗,中位疗程数4(2-9)个｡伊布替尼单药治疗组45例中,CR为5例,PR为7例,SD为9例,PD为24例,DCR为46.67%,ORR为26.67%｡伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组36例中,CR为8例,PR为8例,SD为9例,PD为11例,DCR为69.44%,ORR为44.44%｡伊布替尼+来那度胺治疗组20例中,CR为4例,PR为3例,SD为5例,PD为8例,DCR为60.00%,ORR为35.00%｡

伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组DCR及ORR均显著性高于伊布替尼单药治疗组(P<0.05);伊布替尼+来那度胺治疗组与伊布替尼单药治疗组DCR及ORR比较无统计学差异(P>0.05)｡

3、远期疗效

所有患者中位随访时间为15(5-35)个月;中位OS为21.0(15.8-26.2)个月;中位PFS为14.0(12.1-15.9)个月(图1)｡

伊布替尼单药治疗组中位OS为15.0(12.1-17.9)个月,伊布替尼+来那度胺治疗组中位OS为22.0(13.3-30.7)个月,伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组中位OS为23.0(19.7-26.3)个月｡伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组中位OS显著高于伊布替尼单药治疗组(χ2=4.623,P<0.05);伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组与伊布替尼+来那度胺治疗组中位OS比较无统计学差异(χ2=0.097,P>0.05)(图2)｡伊布替尼单药治疗组中位PFS为12.0(11.0-13.0)个月,伊布替尼+来那度胺治疗组中位PFS为16.0(14.1-19.7)个月,伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组中位PFS为17.0(14.8-19.1)个月｡伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组中位PFS显著高于伊布替尼单药治疗组(χ2=6.980,P<0.05);伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组与伊布替尼+来那度胺治疗组中位PFS比较无统计学差异(χ2=0.013,P>0.05)(图2)｡

4、不良反应

血液学不良反应主要有中性粒细胞减少(14例,13.86%),血小板减少(16例,15.84%),白细胞减少(13例,12.87%)｡非血液不良反应主要有恶心呕吐(33例,32.67%),乏力(44例,43.56%)(表1)｡

三、讨论

伊布替尼作为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂[8]在B细胞恶性肿瘤的治疗中展现出显著潜力｡BTK作为B细胞受体(BCR)信号通路中的下游关键信号分子,BTK一般表达于B细胞成熟阶段,参与调控B细胞的发育､分化､增殖及凋亡等过程｡若BCR信号通路转导异常及BTK过度活跃,可导致B细胞正常分化及凋亡出现异常,从而引起B细胞异常增殖,最终形成B细胞恶性肿瘤[9-10]｡伊布替尼为全球首个口服BTK抑制剂,其可与BTK中的ATP结合位点结合,有效抑制BTK活性,从而阻断B细胞的异常增殖过程[11]｡多项研究已证实伊布

多项研究已证实伊布替尼在治疗B细胞淋巴瘤方面具有一定疗效｡Burger等[12]研究发现,伊马替尼初治慢性淋巴细胞白血病显示出显著疗效｡Byrd等[13]研究发现,伊马替尼治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病具有一定效果｡Eichhorst等[14]研究发现,伊马替尼治疗TP53基因异常慢性淋巴细胞白血病,4年总生存期高达88%｡文献报道,RCHOP单药治疗DLBCL的OS率为69.6%,R-CHOP及伊布替尼联合治疗DLBCL的OS率高达100%[15]｡利妥昔单抗/来那度胺/伊布替尼三药联合治疗RRDLBCL的OS及PFS分别为17及5个月[16]｡董林等[17]研究发现,伊布替尼联合CD19嵌合抗原受体T细胞治疗RRDLBCL的总有效率高达87.5%,显著性高于CD19嵌合抗原受体T细胞单独治疗RRDLBCL

本研究回顾性分析了本院收治的RRDLBCL患者的治疗方案及治疗效果｡根据治疗方案,将患者分为3组:伊布替尼单药治疗组,伊布替尼+来那度胺治疗组,伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组｡近期疗效结果显示,伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺治疗组DCR及ORR均显著性高于伊布替尼单药治疗组及伊布替尼+来那度胺治疗组(P<0.05),而伊布替尼单药治疗组与伊布替尼+来那度胺治疗组间DCR及ORR比较无统计学差异(P>0.05)｡表明,伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺三药联合治疗效果更好｡本研究中三药联合治疗ORR为44.44%,与Goy等[18]研究结果相近｡同时,本研究对所有患者远期疗效进行了分析,结果显示,3药治疗方案的患者中位PFS及OS与伊布替尼+来那度胺治疗组比较无统计学差异,但显著性高于伊布替尼单药治疗组｡表明,伊布替尼为主治疗方案具有一定疗效,但伊布替尼联合来那度胺或利妥昔单抗方案疗效优于伊布替尼单药治疗｡本研究对治疗不良反应进行了统计分析,结果显示,不良反应主要为中性粒细胞减少､血小板减少､白细胞减少､恶心呕吐及乏力,而且绝大多数为1级及2级不良反应,这说明伊布替尼为主方案治疗RRDLBCL不良反应较轻｡综上,伊布替尼在治疗RRDLBCL中发挥了一定的潜力,可为患者提供一定的多样化治疗方案,为RRDLBCL的治疗提供了新的思路｡

然而,本研究仍存在一定的不足,一是本研究为回顾性研究,且纳入患者较少,随访时间较短,这可能对最后结果及结论产生一定影响,因此需做进一步研究,以证实本研究结果及结论;二是本研究只对采用伊布替尼治疗方案患者进行了研究,未同时对采用其他方案治疗患者进行研究,无法同时对多种方案治疗后疗效等进行对比分析,这也导致本文所得结论具有一定局限性｡

总之,伊布替尼治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤具有一定临床效果,且安全性良好｡

参考文献:

1满艳,葛传琴,李增政,等.细胞因子在初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的表达及其预后价值.中国实验血液学杂志,2023,31(4):1050-1055.

6李超群,孙鲁宁,李建勇,等.伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤不良反应分析及合理性评价.中国临床药学杂志,2022,31(6):401-406.

7中华医学会血液学分会,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志,2013,34(9):816-819.

17董林,王耀辉,叶世光,等.伊布替尼联合CD19嵌合抗原受体T细胞治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究.同济大学学报(医学版),2021,42(2):199-205.

文章来源:姚宇宁,姜浩,唐璐旻,等.伊布替尼治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究[J].中国实验血液学杂志,2025,33(03):784-788.