胃癌是消化道发病率较高的肿瘤之一，化疗是其主要治疗方法之一，可延长病人的生存时间。化疗方案包括奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+左亚叶酸钙(FOLFOX)、紫杉醇+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+左亚叶酸钙(POF)和奥沙利铂+卡培他滨(XELXO)等[1]。研究发现，化疗导致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)的常见药物有铂类和紫杉烷类等，其中报道最多的为奥沙利铂和紫杉醇[2]。胃癌化疗病人中，CIPN发生率高达70%以上[3]。CIPN是个体体验的一系列与化疗相关的不良症状群，常表现为感觉和运动神经受损，感觉神经受损症状包括手足麻木、刺痛、烧灼感等，运动神经受损症状包括肌无力、平衡失调等，严重影响癌症病人的生活质量[4]。有研究显示，癌症病人的CIPN具有群体异质性，呈现轨迹变化[5],不同群体病人的CIPN可能会表现出不同的变化形态[6]。既往的观察性研究显示，焦虑、抑郁等不良情绪是CIPN发生的影响因素[7],年龄越大、联合化疗、化疗次数越多、有吸烟史、饮酒量较大的人群更易引发CIPN,且CIPN在糖尿病人群中症状最为突出[8]。目前，国内外学者对CIPN的研究大多数局限于横断面调查，较少探讨CIPN的变化轨迹。因此，本研究旨在采用潜类别增长分析方法探讨胃癌病人CIPN的异质性轨迹变化，并分析其预测因素，为针对性地实施护理干预提供参考依据。

1、对象与方法

1.1 研究对象

采用方便抽样方法，选取2021年12月—2022年12月在福建省某三级甲等肿瘤专科医院化疗的124例胃癌病人作为研究对象。纳入标准：1)经病理学检查，确诊为胃癌的病人[9];2)年龄≥18岁；3)首次化疗且预计化疗时间达6个月以上；4)卡氏功能状态评分(Karnofsky Performance Score, KPS )≥60分；5)自愿参与本调查；6)能独立完成问卷或在他人帮助下完成。排除标准：1)语言交流障碍、昏迷病人；2)患有其他恶性肿瘤。本研究已获得医院医学伦理委员会审批，批号：K2023-271-01。

1.2 方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般资料调查表

研究者查阅文献后自行设计，包括人口学资料和疾病相关资料，如年龄、性别、婚姻状况、慢性病史、吸烟史、疾病分期等。

1.2.1.2 化疗致周围神经病变评估工具(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool, CIPNAT)

CIPNAT用于评估病人发生化疗致 CIPN的严重程度，属于病人自我报告型问卷[10]。 包括两个分量表，第1个分量表包括9项症状体验，由感觉神经受损和运动神经受损2个维度组成，每项症状体验从困扰程度、严重情况、发生频率及是否发生4个方面进行评估，共36个子条目，除是否发生采用0～1分计分外，其余条目均采用0～10分计分法，总分为0～279分，得分与症状严重程度呈正比。第2个分量表为 CIPN 对日常生活的影响，14 个条目，采用 0～10 分评分法，总分为 0～140 分。CIPNAT的Cronbach′s α系数为0.94,条目水平的内容效度指数(I-CVI)为0.92,可全面精准评估中国病人的CIPN。由于本研究的重点是探讨CIPN程度的轨迹变化情况，因此，本研究只使用第1个分量表的数据分析CIPN的症状严重程度。

1.2.1.3 阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale, AIS)

AIS量表由Dan Sedmark等编制，通过入睡障碍、夜间苏醒障碍、早醒、睡眠质量、总睡眠时间、白天情绪、思睡和身体功能8个条目评定病人近1个月内的睡眠质量[11]。每个条目按症状从无到严重依次计0～3分，总分为24分，得分越高，表示失眠情况越严重。AIS量表的Cronbach′s α系数为0.900,具有较好的信度，可快速评估病人的失眠情况。

1.2.1.4 广泛性焦虑障碍量表(the Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale, GAD-7)

GAD-7是由Spitzer 等[12]根据美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)编制的简明焦虑症状自评量表。该量表由7个条目组成，每个条目由完全不会、好几天、一半以上的日子、几乎每天4个选项构成，分别对应0、1、2、3分，最高分为21分，≥5分说明可能存在焦虑情绪，5～9分为轻度焦虑，10～14分为中度焦虑，15～21分为重度焦虑。研究显示，GAD-7具有较高的信度和效度[13]。

1.2.1.5 癌因性疲乏问卷(Revised Piper Fatigue Scale, RPFS)

修订后的中文版RPFS包括感觉、情绪、认知、行为4个维度，共22个条目。采用0～10分计分法，以4个维度的均分表示总分，轻度疲乏为0～3.3分，中度疲乏为>3.3～6.7分，重度疲乏为>6.7～10.0 分。RPFS的Cronbach′s α系数为 0.91,重测信度为0.98[14]。

1.2.2 资料收集方法

对参与本次调查的成员进行统一培训，征得病人同意后，调查员对符合标准的研究对象采用面对面的方式进行问卷调查，研究者说明调查目的、问卷内容、所需时间和注意事项后，发放问卷由病人填写。无法自行填写问卷的病人，由研究者按照统一的方式进行逐句询问后代为填写，填写完成后研究人员再次检查问卷内容，避免漏选或者无效问卷。本研究在病人化疗开始前进行基线调查(T0),收集病人的一般人口学资料和疾病资料及CIPNAT、ASI、GAD-7、RPFS得分情况，并于首次调查后的第3次化疗(T1)、第5次化疗(T2)、第7次化疗(T3)时随访病人的CIPN情况。由于化疗周期延长，毒副作用加剧，国内已有学者对胃癌化疗病人副作用的随访时间进行界定[15]。因此，本研究的随访时间确定在第3次、第5次和第7次化疗时。基线调查纳入符合标准的150例病人，因中途拒绝调查、放弃治疗和转院等其他原因失访26例，最终完成至少2次调查的病人有124例。

1.2.3 统计学方法

本研究采用Mplus 7.4 和SPSS 24.0软件进行统计分析，符合正态分布的定量资料采用均数±标准差

描述，不符合正态分布时采用中位数(四分位数)[M(P25,P75)]描述，定性资料采用例数、构成比(%)描述。采用一般线性模型分析总体CIPN的变化情况；潜类别增长分析(latent class growth analysis, LCGA)拟合CIPN的异质性，采用多元Logistic回归分析一般人口学资料、疾病相关资料、AIS、GAD-7、RPFS得分对胃癌病人CIPN异质性变化的预测作用，检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 胃癌病人的一般资料

本研究最终至少完成2次调查的研究对象共124例，年龄为25～80(58.80±11.91)岁，一般人口学资料见表1。

表1胃癌病人一般人口学资料特征(n=124)

2.2 胃癌病人AIS、GAD-7、RPFS得分

胃癌病人AIS得分为(8.49±4.21)分 ,GAD-7得分为(10.77±2.49)分，RPFS得分为(3.74±1.45)分。

2.3 胃癌病人CIPN现状

T0、T1、T2、T3时胃癌病人CIPNAT评分分别为(25.39±13.44)分、(52.06±44.53)分、(62.61±39.57)分和(69.21±44.98)分，差异有统计学意义(F=119.508,P<0.001)。感觉神经和运动神经受损维度得分见表2。

表2胃癌病人CIPN感觉神经和运动神经受损维度得分情况

2.4 胃癌病人CIPN异质性变化

胃癌病人化疗期间CIPN总体呈上升趋势。通过LCGA模型分别拟合了胃癌病人CIPN的5个类别的异质性变化，结果见表3。结果显示，随着类别数目的增加，赤池信息准则(Akaike information criterion, AIC)和贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion, BIC)值逐渐下降，k个类别模型的似然比检验(vuong-lo-mendell-rubin likelihood ratio test, VLMR)、Bootstrap的似然比检验 (Bootstrapped likelihood ratio test, BLRT)和罗-梦戴尔-鲁本校正似然比 (Lo-Mendell-Rubin, LMR)在类别3模型中差异有统计学意义(P<0.05)。随着类别数目的增加，第4个模型中VLMR、LMR无统计学意义(P>0.05)。在类别3中，AIC、BIC和调整后的贝叶斯信息准则(adjusted Bayesian Information Criterion, aBIC)值较小，信息熵(Entropy)>0.8,根据LCGA拟合指标数值的实际意义，类别3的模型拟合最佳，模型分类精准性最好。因此，本研究将胃癌病人的CIPN异质性分为3个潜在类别。以CIPNAT得分为纵坐标，以 T0、T1、T2、T3为横坐标绘制3个潜在类别的变化图，根据各潜在类别组的变化趋势及特征进行命名。类别1:T0时CIPN处于较低水平(截距=28.961),但在随访期间，CIPN一直呈快速上升趋势(斜率=47.11,P<0.001),将其命名为“CIPN持续快速加重组”,该组共10例(8.07%)病人。类别2:T0时CIPN处于较低水平(截距=28.696),在随访过程中，CIPN总体呈上升趋势，刚开始上升较快，之后上升程度较为缓慢(斜率=23.391,P<0.001),将其命名为“CIPN快速-缓慢加重组”,该组共47例(37.90%)。类别3:T0时CIPN处于较低水平(截距=24.896),在整个随访过程中，CIPN程度呈总体不变趋势，处于较低水平，但还是有CIPN症状出现(斜率=5.157,P<0.001),将其命名为“CIPN稳定组”,该组占比最多，共67例(54.03%)。见图1。

表3胃癌病人CIPNAT得分的LCGA模型拟合结果(n=124)

图1胃癌病人CIPN的异质性轨迹变化

2.5 胃癌病人CIPN异质性轨迹变化的预测因素

以CIPN变化的异质性轨迹为因变量，将病人的一般资料、疾病相关资料、AIS得分、GAD-7得分和RPFS得分情况纳入多分类Logistic回归分析。以“CIPN稳定组”为参照组，自变量赋值方式见表4。结果显示，存在焦虑、无规律运动、吸烟史和三药联合化疗的病人越有可能被分配到“CIPN持续快速加重组”(P<0.05)。焦虑、疲乏、无规律运动、吸烟史、不良饮酒史和三药联合化疗的胃癌病人越容易被分配到“CIPN快速-缓慢加重组”(P<0.05),见表5。

表4自变量赋值情况

3、讨论

3.1 胃癌化疗病人CIPN轨迹存在群体异质性

CIPN是抗肿瘤药物常见的副作用之一，发生率为19%～85%,其中铂类药物发生率为70%～100%,紫杉烷类药物发生率为11%～87%, 居前2位[16]。化疗药物损害神经系统结构并引起CIPN的病理机制涉及微管破坏、氧化应激和线粒体损伤、离子通道活性改变、髓鞘损伤、脱氧核糖核酸(DNA)损伤、免疫过程和神经炎症[17]。CIPN表现为不同程度的感觉、运动和自主神经功能缺陷，影响病人的生活质量，导致病人跌倒风险增加，甚至出现瘫痪和残疾[18]。本研究发现，随着化疗进展，CIPN呈现群体异质性，采用LCGA拟合了3条CIPN的异质性轨迹，分别为CIPN持续快速加重组(8.07%)、CIPN快速-缓慢加重组(37.90%)和CIPN稳定组(54.03%)。本研究中的CIPN异质性种类少于Wang等[6]的研究，该研究对CIPN随访12个月后将病人分为4种症状群类型，分别是感觉神经病变型、运动神经病变型、感觉运动神经病变型和自主神经病变型，其原因可能在于Wang等[6]的研究主要集中于将CIPN中突出的症状进行了症状群的分类，因此分类更细致，本研究主要根据CIPN的严重程度进行分类，将CIPN的变化情况分为3个类别。同时，本研究CIPN稳定组病人占比最高，说明大多数病人在化疗期间CIPN的变化较为稳定，该结论与Teng等[19]的研究相似，Teng等在铂类化疗后6、12、24、36个月时评估CIPN的患病率分别为58%、45%、32%和24%,且有46.7%的病人在紫杉烷化疗后24个月内CIPN持续出现，无明显变化，说明随着疗程进展，大多数病人对化疗均可耐受，同时加上使用一些营养神经药物的辅助，使CIPN呈现较为平稳的状态。因此，随着化疗时间的延长，大多数病人的CIPN的严重程度没有呈现快速增长趋势，而是呈现一个相对平稳的状态。 此外，本研究结果显示，有8.07%的病人CIPN呈持续快速加重，37.90%的病人处于快速-缓慢加重，说明仍有部分胃癌病人由于治疗因素或自身原因使CIPN呈快速增长趋势。因此，提示胃癌病人化疗时，护理人员需要及时评估病人CIPN的症状体验和日常生活活动的影响，同时询问病人的主观感受，对于CIPN严重的病人及时给予尽早干预。此外，不能忽视现阶段CIPN情况较好但具有潜在快速加重风险的胃癌化疗病人。

3.2 焦虑、疲乏、运动、吸烟史、不良饮酒史和化疗方案是胃癌化疗病人CIPN轨迹潜在类别的预测因素

Logistic回归分析结果显示，以“CIPN稳定组”为参照，存在焦虑、无规律运动、吸烟史和三药联合化疗的病人越有可能被分配到“CIPN持续快速加重组”(P<0.05);存在焦虑、疲乏、无规律运动、吸烟史、不良饮酒史以及三药联合化疗的胃癌病人越容易被分配到“CIPN快速-缓慢加重组”(P<0.05)。有研究发现，焦虑程度较重的病人5-羟色胺和去甲肾上腺素分泌减少，自我感觉不适更加明显，不愉悦等心理症状因素会加重症状产生的影响，导致CIPN更加明显[20]。同时，焦虑等不良情绪会导致病人出现免疫力下降，加重治疗副作用。疲乏与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子上升有关，这些促炎因子会阻碍损伤的周围神经的恢复。此外，焦虑、疲乏与CIPN之间可能存在相互作用，当病人出现手足麻木及全身无力症状时，也会加重负性情绪和疲乏状态[21]。因此，医护人员应关注化疗病人的焦虑和疲乏状态，采用心理干预和放松疗法等减轻病人的疲乏和负性情绪。既往多项随机对照试验和Meta研究均证实，运动疗法能有效降低肿瘤化疗病人的神经毒性[22]。分析原因可能是：运动可以加快组织代谢，提高血氧饱和度，改善副交感神经活性，促进周围神经再生，提高神经传导速度，缓解神经疼痛，运动疗法对周围神经病变具有保护作用[23]。Greenlee等[24]研究发现，每周规律进行5 h的中、高强度体力活动的乳腺癌病人，CIPN症状加重的可能性降低了60%。本研究结果显示，相比规律运动人群，无规律运动的人群CIPN的严重程度呈现上升趋势，提示医护人员可以先综合评估肿瘤病人的身体耐受情况，鼓励病人养成规律运动的习惯，为CIPN病人制定个体化、切实有效的运动方案。 有研究显示，长期吸烟会引起白细胞浸润神经组织，激活炎症相关信号通路，导致炎症因子过度释放，这些炎症因子对外周神经产生直接毒性作用，加速神经的退行性变，同时，吸烟能减少外周血流量，尼古丁会增加对紫杉醇诱发的神经病变的易感性，吸烟被确定为CIPN的危险因素(OR=1.54,P=0.004)[25]。但也有些学者研究表明，烟草与CIPN并没有关联[26]。本研究结果显示，有吸烟史的病人CIPN水平呈快速加重趋势，提示医护人员需及时指导病人戒烟，关注有吸烟史病人的CIPN发展情况。关于饮酒与CIPN之间的关系，研究结果各不相同。国外一项169例接受奥沙利铂化疗病人的研究发现，饮酒与神经病变相关[27]。但2项针对乳腺癌病人的研究发现，CIPN与饮酒没有相关性[28]。本研究结果发现有不良饮酒史的病人更容易被分配到“CIPN快速-缓慢加重组”,即饮酒容易加重CIPN症状。有研究指出，调查对象中可能存在酒精相关的周围神经病变，而这种病变与酒精中毒相关[29],其症状与CIPN极其相似，过量饮酒也是影响糖尿病神经病变的危险因素[30]。提示医护人员要关注既往有长期饮酒史的病人，及时评估CIPN情况。本研究结果显示，化疗方案是影响CIPN异质性轨迹的预测因素。三药联合化疗的病人CIPN上升较为显著。化疗药物、累积剂量及化疗持续时间被公认为CIPN的危险因素，化疗时间越长，化疗药物在体内的累积剂量越高，CIPN症状越明显，但各种化疗药物引起CIPN的累积剂量各不相同，紫杉醇为135～1 400 mg/m2,奥沙利铂累积剂量>850 mg/m2,顺铂>200～300 mg/m2即可有明显的CIPN[31]。与FOLFOX、XELOX等两药联合方案相比，POF等三药联合方案中，Ⅲ度、Ⅳ度中性粒细胞减少和脱发的发生率明显降低，肾毒性和血栓发生率也有所下降，但是Ⅲ度、Ⅳ度腹泻和外周神经毒性的发生率较高[32]。三药联合化疗方案和化疗药物的蓄积，使病人CIPN症状呈快速增长趋势，导致CIPN对病人日常生活活动造成的影响越来越明显，提示护理人员需要随时掌握病人的化疗方案，配合医生，帮助病人达到最佳治疗效果，同时最大限度地降低药物引起的副作用。

4、小结

本研究通过纵向跟踪方法，采用潜类别增长分析方法识别3种胃癌病人CIPN异质性轨迹，分别是CIPN持续快速加重组、CIPN快速-缓慢加重组和CIPN稳定组，说明胃癌化疗病人CIPN轨迹存在群体异质性。相对于CIPN稳定组，存在焦虑、无规律运动、吸烟史和三药联合化疗是CIPN持续快速加重组的预测因素；焦虑、疲乏、无规律运动、吸烟史、不良饮酒史和三药联合化疗是CIPN快速-缓慢加重组的预测因素。但考虑到本研究仅在一家肿瘤专科医院进行收集，样本来源有限，样本量较少，同时在随访过程中放弃治疗、拒绝调查等病人较多，可能造成一定的失访偏倚。建议在今后的研究中可以延长随访时间，同时建立信息化跟踪系统，避免参与者的丢失。

参考文献:

[1]王海霞,王燕.FOLFOX4化疗方案对中晚期胃癌患者生活质量和免疫功能的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2018,25(9):1061-1064.

[2]杨晓燕.化疗所致外周神经毒性中西医研究进展[D].北京:北京中医药大学,2013.

[3]王悦.癌症患者化疗所致周围神经病变评估的相关研究[D].西安:第四军医大学,2017.

[7]洪悦颖,徐晨,于海燕,等.癌症患者化疗所致周围神经病变及影响因素分析[J].中华护理教育,2019,16(12):892-896.

[9]刘媛,赵林.《2022 NCCN胃癌临床实践指南》更新解读[J].协和医学杂志,2022,13(6):999-1004.

[10]王悦,白燕妮,郑玉杰,等.化疗所致周围神经病变评估工具的汉化及信效度检测[J].解放军护理杂志,2018,35(5):14-18.

[13]王瑜,陈然,张岚.广泛性焦虑量表-7在中国综合医院住院患者中的信效度研究[J].临床精神医学杂志,2018,28(3):168-171.

[14]李链,朱玲慧.癌因性疲乏诊断和评估量表研究进展[J].新疆医学,2016,46(11):1458-1461.

[15]朱虹玉,张云飞,柯熹,等.不同步行运动量对胃癌化疗患者癌因性疲乏影响的研究[J].中华护理杂志,2021,56(5):652-658.

[22]张莹,李之华,刘子晗.运动疗法防治肿瘤患者化疗所致周围神经病变效果的Meta分析[J].现代临床护理,2023,22(5):72-79.

[23]潘元青.非药物补充替代医学辅助治疗乳腺癌术后不良反应的循证研究[D].兰州:兰州大学,2015.

[31]周海辉,张海霞,李嘉琪,等.化疗药物诱导外周神经病变作用机制的研究进展[J].现代药物与临床,2017,32(11):2283-2286.

[32]郭仁宏.晚期胃癌的一线药物治疗进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2011,3(1):47-52.

基金资助:福建省自然科学基金资助项目,编号:2023J011241;

文章来源:聂凤梅,林琴,张丽娟,等.胃癌病人化疗致周围神经病变轨迹变化及预测因素研究[J].循证护理,2024,10(21):3902-3908.