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影响局部进展期胃癌新辅助化疗病理反应的因素分析

2025-05-13 67 上传者：管理员

摘要：目的探讨局部进展期胃癌(LAGC)患者在接受新辅助化疗(NACT)过程中，影响患者病理反应的因素。方法连续性收集2014年1月至2020年12月在兰州大学第一医院就诊的216例接受NACT联合根治性胃切除术的LAGC患者的临床资料进行回顾性分析，根据肿瘤退缩分级(TRG)分为病理反应良好组(TRG 0/1,38例)和病理反应不良组(TRG 2/3,178例)。采用Logistic回归分析方法评估影响因素，使用受试者工作特征(ROC)曲线分析独立影响因素的预测效能。结果与病理反应不良组相比，病理反应良好组具有组织学分化良好(P=0.014)、Borrmann分型Ⅱ型比例高(P=0.003)、T分期早(P=0.003)、Δ肿瘤标志物阳性个数多(P=0.005)和Ki-67低(P<0.001)的特点。Logistic回归分析结果显示组织学分化程度高(P=0.007)、T分期早(P=0.034)、Δ肿瘤标志物阳性个数多(P=0.002)和Ki-67低(P<0.001)是病理反应良好的独立影响因素。ROC曲线分析结果显示上述指标综合预测病理反应良好的曲线下面积为0.875(95%置信区间：0.805～0.945,P<0.001)。结论组织学分化良好、Borrmann分型Ⅱ型、T分期早、Δ肿瘤标志物阳性个数多和Ki-67低是LAGC患者在NACT后出现良好病理反应的影响因素，其中组织学分化良好、T分期早、Δ肿瘤标志物阳性个数多和Ki-67低是独立影响因素，各指标综合具有良好的预测价值。

关键词：
局部进展期胃癌
恶性肿瘤
新辅助化疗
病理反应
胃癌
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胃癌是全球常见的恶性肿瘤,预后较差,并对人类健康构成重大威胁｡根据国际癌症研究机构的统计数据,2022年全球新发胃癌病例96.8万例,死亡66万例,发病率和死亡率均排名全球第5位[1]｡在中国,根据中国国家癌症登记中心发布的最新数据,2022年新发胃癌病例35.9万例,死亡26万例,发病率排名第5位,死亡率排名第3位[2]｡新辅助化疗(NACT)联合根治性胃切除术目前已成为可切除进展期胃癌的标准治疗方案｡作为目前临床指南推荐的标准治疗方案,该联合疗法已被证实能够有效降低肿瘤负荷并显著改善患者预后[3-4]｡在疗效评估体系中,基于Becker标准的肿瘤退缩分级(TRG)系统被广泛应用,作为一项重要的病理学评估指标,因其良好的临床相关性,已成为评价胃癌NACT病理反应的核心指标｡其中TRG0/1级(病理完全缓解/接近完全缓解)与显著延长的生存期密切相关[5-7]｡然而在临床实践中仍存在许多挑战,目前仍未建立能够有效预测TRG的生物学标志物或临床模型｡在以往的临床实践中,我们观察到了一些可能影响病理反应的因素,例如分化良好的组织学类型和较早的临床分期等｡这些指标作为潜在预测因子,可能对局部进展期胃癌(LAGC)患者在NACT后的病理反应预测具有重要价值｡本研究旨在通过回顾性分析接受NACT联合根治性胃切除术的LAGC患者的临床相关数据,比较病理反应良好和病理反应不良患者的临床特征差异,分析影响病理反应的因素｡

1、对象与方法

1.1对象连续性收集2014年1月至2020年12月于兰州大学第一医院接受NACT联合根治性胃切除术的216例LAGC患者的临床相关数据进行回顾性分析｡本研究经过兰州大学第一医院伦理委员会批准(LDYYLL2024-477)｡

1.2诊断或判定标准LAGC诊断根据2023年中国临床肿瘤学会胃癌临床指南标准[8],包括影像学检查和病理检查｡NACT患者根据指南选取:食管胃交界处肿瘤临床分期Ⅱ期及以上,非食管胃交界处肿瘤临床分期Ⅲ期及以上｡治疗全过程由医师在临床实践中根据指南建议决定,不受本研究影响[8]｡

1.3纳入和排除标准纳入标准:①经内镜活检诊断为胃腺癌;②影像学检查主要通过对比剂增强计算机断层扫描和胃镜评估为晚期胃癌;③先接受NACT,后接受根治性胃切除术;④术后病理评估完成,包括TRG分级｡排除标准:①接受过其他抗肿瘤治疗;②有其他肿瘤史;③患者诊疗资料不全｡

1.4治疗过程NACT具体方案包括:①接受基于铂和氟尿嘧啶的双联方案的患者,包括SOX(替吉奥胶囊联合奥沙利铂)和XELOX(卡培他滨和奥沙利铂);②接受基于铂､氟尿嘧啶和紫杉烷的三联方案的患者,包括FLOT(多西他赛､奥沙利铂､四氢叶酸和氟尿嘧啶)､DCF(多西他赛､顺铂和氟尿嘧啶)､DCX(多西他赛､顺铂和卡培他滨)和DOS(多西他赛､奥沙利铂和替吉奥胶囊)｡最后一次NACT后4~6周内,所有患者均接受胃癌根治术及D2淋巴结清扫｡手术范围及术式由外科医师决定｡

1.5观察指标及预后判定标准性别､年龄､身高､体重､体重指数､吸烟史､饮酒史､组织学分化情况､Borrmann分型､肿瘤分期､肿瘤部位､是否为印戒细胞癌､化疗后体重､术前体重指数､NACT前后的体重及体重指数变化､化疗周期､术式､入路､清扫的淋巴结个数､Ki-67､血液学相关指标(首诊指标用“pre-”表示,NACT后计划性手术入院时首次实验室检测指标用“post-”表示,二者之间的变化值用“Δ”表示)｡主要的预后判定标准是病理反应良好,定义为TRG0/1级(病理完全缓解/接近完全缓解)｡根据病理反应是否良好将患者分为病理反应良好组(38例)和病理反应不良组(178例)｡

1.6统计学方法采用SPSS27.0或R4.3.2软件分析数据｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法;计量资料符合正态分布者以xs表示,组间比较采用独立样本t检验,偏态分布者以M(Q1,Q3)表示,组间比较使用秩和检验｡采用Logistic回归分析方法评估患者病理反应的影响因素｡使用受试者工作特征(ROC)曲线分析影响因素对患者病理反应的预测效能｡P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1临床资料比较本研究中2组患者大多数均为男性,且年龄≥65岁比例､身高､体重､体重指数､吸烟史､饮酒史､N分期和肿瘤发生部位方面差异均无统计学意义(均P>0.05)｡病理反应良好组组织学分化差比例低于病理反应不良组,Borrmann分型Ⅱ型比例高于病理反应不良组,T分期早于病理反应不良组(均P<0.05)｡化疗后体重､化疗前后体重/体重指数变化､化疗周期数和术式差异均无统计学意义(均P>0.05)｡病理反应良好组Ki-67表达水平低于病理反应不良组(P<0.001)｡见表1｡进一步分析血液学指标显示,病理反应良好组的Δ肿瘤标志物阳性个数明显低于病理反应不良组(P=0.005),其他血液学指标如血红蛋白､白细胞计数､血小板计数､中性粒细胞计数､白蛋白以及甘油三酯水平等在NACT前后及其变化值方面差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表2｡

表1病理反应良好组与病理反应不良组局部进展期胃癌患者临床病理特征比较

表2病理反应良好组与病理反应不良组局部进展期胃癌患者临床血液学指标比较

2.2病理反应的独立影响因素分析为进一步探究患者病理反应良好的影响因素,将组织学分化程度､Borrmann分型､T分期､Δ肿瘤标志物阳性个数和Ki-67纳入多因素分析｡结果表明,组织学分化程度(P=0.007)､T分期(P=0.034)､Δ肿瘤标志物阳性个数(P=0.002)和Ki-67(P<0.001)均是病理反应良好的独立影响因素｡见表3｡

表3局部进展期胃癌患者病理反应良好影响因素的Logistic回归分析

2.3预测价值分析ROC曲线分析结果显示,组织学分化程度､T分期､Δ肿瘤标志物阳性个数和Ki-67单一预测病理反应良好的曲线下面积(AUC)分别为0.593(95%置信区间:0.509~0.678,P=0.030)､0.649(95%置信区间:0.554~0.743,P=0.002)､0.626(95%置信区间:0.523~0.730,P=0.017)､0.813(95%置信区间:0.725~0.901,P<0.001)｡各指标综合预测病理反应良好的AUC为0.875(95%置信区间:0.805~0.945,P<0.001)｡

3、讨论

NACT联合根治性胃切除术目前已成为可切除进展期胃癌的标准治疗方案｡现有研究表明,NACT能够显著提高患者的R0切除率并延长无病生存期和总生存期[3]｡基于Becker标准的TRG系统作为重要的评估指标,已被证实与胃腺癌患者的无病生存期和总生存期具有显著相关性[7]｡然而,关于肿瘤组织对化疗产生病理应答的相关预测因素尚未完全阐明,仍需进一步研究｡

本研究中,病理反应良好组与病理反应不良组在年龄､体重指数､肿瘤部位､N分期､入院时的血红蛋白水平等基线特征方面差异均无统计学意义｡对于LAGC患者,较高的组织学分化程度､Borrmann分型Ⅱ型和较早的T分期通常与更好的预后相关[9-11]｡本研究也证实,较高的组织学分化程度､Borrmann分型Ⅱ型以及较早的T分期和较好的病理反应密切相关,这表明患者是否能产生良好的病理反应主要受病理特征和肿瘤进展程度的影响,而与入院时的基线特征无显著关联｡此前研究表明,低分化肿瘤通常具有更高的异质性和增殖活性,化疗药物可能难以完全抑制其DNA合成与分裂过程,而高分化肿瘤则可能拥有更稳定的免疫微环境和免疫细胞浸润,从而增强化疗诱导的免疫原性细胞死亡[12-13]｡此外,Borrmann分型与胃癌的病理类型密切相关,Borrmann分型Ⅱ型在胃黏液腺癌中通常表现为导管内乳头状黏液癌,预后较好[14]｡Borrmann分型可能通过影响病理类型间接导致患者更易产生良好的病理反应｡T分期与肿瘤大小关系紧密,较高的T分期通常伴随更加复杂的组织学多样性和抑制性肿瘤微环境,进而导致对化疗的耐药性[15-16]｡关于食管胃结合部(GEJ)肿瘤与胃窦部肿瘤的病理反应,本研究未发现二者存在明显差异｡虽然先前研究显示GEJ肿瘤预后通常优于胃窦癌,且更容易发生退缩[17],但本研究提示,在仅接受NACT的情况下,GEJ肿瘤并不能作为预测良好病理反应的独立因素｡

在胃癌的诊疗中,治疗方案的选择至关重要｡合理的药物使用和精湛的手术技巧是改善患者预后的关键因素[3,18-21]｡然而,本研究发现,化疗周期､手术方式及手术入路的选择并未对病理反应产生显著影响｡通常情况下,病理组织中Ki-67的低表达与肿瘤增殖活性减低相关[22]｡本研究亦证实,化疗后组织中极低的Ki-67表达水平与良好的病理反应密切相关｡

血液学指标在临床中具有重要价值,是评估患者病情､营养状态和治疗反应的关键参考｡本研究通过对比病理反应良好组和病理反应不良组的首次就诊及NACT后血液学检查指标及变化,发现NACT前后的肿瘤标志物阳性个数差异是预测病理反应的关键因素,其他血液学指标与病理反应未见显著关联｡先前研究也表明,术前癌胚抗原､糖类抗原199和糖类抗原724的综合评分系统可独立预测LAGC患者的无进展生存期和病理完全缓解情况[23]｡

目前关于LAGC患者NACT后病理反应的影响因素仍不完全明确｡本研究采用目前公认的统计学方法筛选变量,建立了预测病理反应程度的模型｡结果显示,组织学分化程度､T分期､Δ肿瘤标志物阳性个数和Ki-67联合预测病理反应程度的AUC优于各单项指标｡这表明基于独立危险因素构建的预测模型能够有效预测LAGC患者在NACT后是否会出现良好的病理反应｡

良好的病理反应通常与较好的预后相关[24-25]｡在化疗过程中评估患者是否能获得较好的病理反应具有重要意义｡本研究为临床预测病理反应提供了新的证据｡然而,研究存在以下几项局限:①本研究为单中心回顾性研究,可能存在选择偏倚;②部分重要因素(如Lauren分型､幽门螺杆菌感染状态)未被纳入分析;③病理反应良好的病例数相对较少｡

综上所述,组织学分化程度､Borrmann分型､T分期､Δ肿瘤标志物阳性个数和Ki-67与病理反应程度有关｡其中组织学分化程度､T分期､Δ肿瘤标志物阳性个数和Ki-67是病理反应的独立影响因素,基于这些独立危险因素构建的预测模型可以有效预测LAGC患者在NACT后是否能够获得良好的病理反应｡临床上通过对这些预测因素的综合评估,结合多学科诊疗模式,有望优化治疗决策､提高肿瘤缓解率,并改善患者预后｡

参考文献:

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基金资助:国家重点研发计划(2017YFC0908302)~~;

文章来源:马得原,王锐,张凤竹,等.影响局部进展期胃癌新辅助化疗病理反应的因素分析[J].中国医药,2025,20(05):704-709.