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癌结节对胃癌预后影响的Meta分析

2021-03-18 168 上传者：管理员

摘要：目的:通过Meta分析探讨癌结节与胃癌患者临床病理特征及预后的关系。方法:检索CochraneLibrary、PubMed、Embase等数据库中涉及癌结节与胃癌预后的相关临床研究，由两位研究者独立进行文献筛选，提取临床病理特征、总体生存期等相关数据，使用Stata12.0软件进行分析。结果:共纳入14项研究，包括15407例患者，中位随访时间4.7年。Meta分析结果显示，癌结节阳性患者与更差的临床病理特征(淋巴结转移：OR=6.41,95%CI:4.28-9.60,I2=87.9%;肿瘤大小：OR=2.42,95%CI:2.11-2.76,I2=8.9%;肿瘤分级：OR=2.06,95%CI:1.57-2.70,I2=81.1%;TNM分期：OR=5.10,95%CI:3.78-6.89,I2=74.4%)及较差的总体生存率(HR=1.49,95%CI=1.35-1.65,I2=42.2%)相关。结论:癌结节阳性与胃癌患者临床病理特征及预后高风险密切相关，癌结节可被合理纳入TNM肿瘤分期系统。

关键词：
Meta分析
癌结节
胃癌
胃肿瘤
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癌结节是指发生在原发肿瘤的淋巴引流区域内，软组织或脂肪中与原发灶不连续的离散肿瘤细胞的不规则集合，且无残留淋巴结组织证据[1,2]。癌结节最先由Gabriel等于1935年在大肠癌标本中首次发现并报道，他们报告了一类有肿瘤沉积而无淋巴结受累的组织病理学特征，认为这些非淋巴转移集合可能是血管扩散的结果[3]。近年，癌结节在结直肠癌、乳腺癌、甲状腺、胃癌等多种肿瘤中的作用逐渐被重视[4]。目前，癌结节已被纳入结直肠癌淋巴结转移的范畴。根据第8版美国癌症联合委员会大肠癌TNM分期系统，对于无区域性淋巴结转移的患者，浆膜下、肠系膜或非腹膜周围或直肠周围组织的癌结节被定义为N1C[5]。在胃癌中，尽管多个回顾性研究已调查并验证了癌结节的预后重要性，但其定义、来源、预后意义及对肿瘤分期的影响仍存有争议，因而未明确纳入胃癌常规临床诊疗的决策[6]。尽管癌结节的研究数量有限，但也极大推动了此领域的进展。目前，尚无关于这一主题的正式Meta分析。本研究通过Meta分析系统评估癌结节与胃癌临床病理特征、预后的关系，旨在客观阐明癌结节在胃癌诊疗中的意义，为临床决策提供参考。

1、资料与方法

1.1检索策略

检索数据库包括theCochraneLibrary、PubMed、Embase、WebofScience。英文检索词：(ExtranodaltumordepositORExtranodalmetastasisORtumordepositORperigastrictumordeposit)AND(stomachneoplasmsORgastriccancerORgastriccarcinomaORstomachcancers)。

1.2纳入与排除标准

(1)研究类型：回顾性研究，英文文献；(2)研究对象：患者被确诊为胃癌，性别、体重等一般情况不限；(3)研究内容：包括癌结节阳性率，基本临床病理参数及预后参数；(4)样本量大于50例。

1.3文献筛选

两名作者各自独立根据文献筛选标准纳入文献，同时进行质量评价，按Meta分析所需的要求提取临床资料，最后交叉核对信息。意见不一致时请第三名作者讨论解决。

1.4方法学质量评价

文献质量评价标准依据纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-OttawaScale,NOS),评分≥6分的文献被认为较高质量研究。

1.5统计学处理

采用Stata12.0软件进行数据分析。合并优势比(oddsratio,OR)用以评估临床病理特征，风险比(hazardratio,HR)用以评估总体生存期。I2<50%,即无统计学异质性，采用固定效应模型计算。I2≥50%,即存在统计学异质性，采用随机效应模型计算[7]。采用Begg's漏斗图法评价发表偏倚[8]。

2、结果

2.1检索流程及结果

共检索相关文献56篇，依次筛选文章类型、标题、摘要，通读全文后，按纳入与排除标准，最终筛选出14篇文献用于Meta分析，包括15407例患者，14～99岁，平均(64.7±4.1)岁，癌结节患病率9.1%～37.0%,中位数21.3%,见表1。中位随访时间4.7年，文献检索流程图见图1。

2.2质量评价结果

采用NOS评分标准对纳入文献进行评分，均≥6分，因此认为本研究纳入文献质量较好，见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1临床病理参数Meta分析

对癌结节与胃癌患者各项临床病理特征进行Meta分析，结果见图2。癌结节阳性与更差的临床病理特征相关(淋巴结转移，N1/2/3vs.N0:OR=6.41,95%CI:4.28-9.60,I2=87.9%;肿瘤大小，>5cmvs.<5cm:OR=2.42,95%CI:2.11-2.76,I2=8.9%;肿瘤分级，分化差vs.分化好：OR=2.06,95%CI:1.57-2.70,I2=81.1%;TNM分期，Ⅲ/Ⅳ与Ⅰ/Ⅱ:OR=5.10,95%CI:3.78-6.89,I2=74.4%),由于存在统计学异质性，结果均采用随机效应模型进行计算。

2.3.2对预后的影响

结合11项研究进行总体生存率分析，与癌结节阴性患者相比，癌结节阳性患者的5年总体生存率较差(HR=1.49,95%CI:1.35-1.65,I2=42.2%);见图3。以上结果提示，癌结节阳性患者往往表现较差的预后。由于无显著异质性，采用固定效应模型进行计算。

2.3.3发表偏倚分析

采用Begg漏斗图法评价发表偏倚的风险，见图4,结果显示，图像基本对称，集中明显，不存在发表偏倚，上述Meta分析结果可信度较高。

表1纳入文献

3、讨论

目前，癌结节在肿瘤中的研究逐渐增多，作为影响胃癌预后的重要危险因素，在临床诊疗中的作用愈发明显[9]。研究表明，癌结节在结直肠癌中具有独立的预后价值，然而，目前尚未有系统评价癌结节与胃癌各临床病理参数及预后相关性的Meta分析[10]。因此，本研究系统分析了14项回顾性研究，共纳入15407例胃癌患者，平均癌结节发生率20.3%。本研究发现，癌结节阳性患者往往预后较差，可将其视为胃癌独立预后因素。此外，癌结节可作为更晚肿瘤分级、分期及评估各项临床病理特征的重要指标。

图2癌结节与胃癌临床特征相关性的Meta分析结果(A:淋巴结转移；B:肿瘤大小；C:肿瘤分级；D:肿瘤分期)

图3癌结节与胃癌患者预后的Meta分析结果

图4发表偏倚结果(A:淋巴结转移；B:肿瘤大小；C:肿瘤分级；D:肿瘤分期)

迄今为止，尚未就癌结节的来源与定义达成普遍共识。日本胃癌协会于2011年提出，将胃周围引流区无淋巴结结构的肿瘤结节定义为结外软组织转移，即本文所说的癌结节[11]。第7版美国癌症联合委员会胃癌分期未明确区分区域淋巴结转移与胃周癌结节，而是将所有无组织学淋巴结证据的胃周转移结节视为淋巴结转移。最新第8版美国癌症联合委员会分期系统中，建议将癌结节等分子病理学特征作为疾病登记变量进行记录。此外，美国癌症联合委员会分期系统及日本胃癌处理规约均建议将每个癌结节归为转移的区域淋巴结并纳入N分期，此方法作为经验性推荐，并无相关高等级循证医学证据支持[12,13]。虽然已有多项研究表明癌结节的存在是胃癌预后不良的独立预测因子，但在临床实践中对癌结节的处理尚未达成共识。

正是由于癌结节起源与定义尚不明确，是否应将癌结节视为独立的预后因素及如何简单、高效地将癌结节纳入TNM分期系统，是目前研究的热点与争议点。近年，有学者提出了在TNM分期中纳入癌结节的具体方案。Sun等于2012年提出，癌结节阳性的T1～3期患者与T4a期癌结节阳性患者预后相似[14];Anup等[15]发现，胃癌T4期患者5年生存率与癌结节阳性患者非常相似。上述两项研究均将癌结节视为浆膜浸润的一种形式，应纳入T分期，但该分类方法忽略了癌结节与淋巴结转移之间并存的问题，低估了癌结节阳性患者的预后风险。此外，目前比较主流的理论是将癌结节纳入N分期。Lee等认为将转移性淋巴结与胃周癌结节的数量相加作为转移淋巴结数量，纳入N分期，并提出了重新修订的N分期标准[16]。类似的，Chen等[17]的研究也将癌结节归入N分期，并建议排除N3b患者，癌结节阳性患者的N分期递增一级。但在无淋巴结转移的患者中，将癌结节直接归为转移性淋巴结，同样可能低估了癌结节阳性患者的预后。Liang等[18]在一项研究中，根据癌结节阳性患者在TNM分期中N分期的生存率，提出了全新改良的TNM分期系统，并证实其可作为更好的预后指标。结合我们的Meta分析结果，癌结节对胃癌预后的影响不可否认，迫切需要进一步大样本、多中心的研究，以期将癌结节更加合理、可行地纳入TNM分期系统，以提高分期的准确性与可重复性。

本研究尚存在一定局限性：(1)纳入研究的数量较少，存在明显的异质性，这可能与各项研究中癌结节的取样方法、病理结果有一定关系。因此，需要更详实的数据进行亚组分析，解释异质性的来源。(2)胃癌术前相关的辅助治疗手段可能影响胃癌的预后。但样本限制，本研究未对此类患者进行亚组分析；(3)本研究仅纳入英文文献，不能完全排除发表偏倚。

综上所述，本研究从Meta分析角度揭示了癌结节阳性与胃癌患者临床病理特征、预后之间存在重要关系。此外，癌结节可作为胃癌预后的独立因素，关于如何简单、高效地纳入TNM分期，进而指导临床工作，仍需更多的临床研究证实。

参考文献:

[6]陈昊,唐兆庆,刘凤林.癌结节的定义及其在胃癌诊疗中的临床意义[J].中华胃肠外科杂志,2019,22(1):94-97.

[9]梁文全,周正方,崔建新,等.癌结节在胃癌患者分期和预后评估中的价值[J].中华胃肠外科杂志,2017,20(3):277-282.

[10]黄晓东,郑勇斌,杨玉杰,等.癌结节在局部进展期胃癌患者中的预后意义[J].中华普通外科杂志,2019,34(10):841-845.

李凡,王国光,张建平.癌结节对胃癌预后影响的Meta分析[J].腹腔镜外科杂志,2021,26(03):186-190.