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胃肠间质瘤中Ki-67表达对患者预后的作用

2021-06-09 381 上传者：管理员

摘要：目的分析胃肠间质瘤（GIST）患者Ki-67指数的表达情况,探讨其与GIST患者疾病进展的关系。方法139例GIST患者,均在腹腔镜下行间质瘤切除术,采用免疫组织化学法检测手术切除组织中Ki-67指数;记录患者临床资料并进行随访,根据疾病有无进展（或死亡）分为进展组33例和无进展组106例,比较2组年龄、性别、肿瘤原发位置、肿瘤直径、肿瘤细胞核分裂象计数和肿瘤组织Ki-67指数;采用多因素Cox比例风险回归模型分析GIST患者疾病进展的影响因素;绘制ROC曲线,评估Ki-67指数对GIST患者疾病进展的预测效能;采用Kaplan-Meier生存曲线分析不同Ki-67指数的GIST患者5年无进展生存率的差异。结果进展组Ki-67指数[15.0（10.0,22.5）%]大于无进展组[5.0（3.0,8.0）%]（P<0.05）,肿瘤直径[11.0（7.8,13.0）cm]、核分裂象计数[13.5（1.8,17.3）个/50HPF]、非胃原发肿瘤比率（51.5%）及中、高危患者比率（96.9%）均高于无进展组[5.5（3.0,8.0）cm、6.0（4.0,9.0）/50HPF、37.7%、69.8%]（P<0.05）;原发肿瘤部位（HR=1.501,95%CI:1.049～2.148,P=0.026）、肿瘤直径（HR=1.762,95%CI:1.067～2.909,P=0.027）、核分裂象计数（HR=1.667,95%CI:1.026～2.709,P=0.039）、Ki-67指数（HR=2.635,95%CI:1.033～6.720,P=0.043）是GIST患者疾病进展的影响因素。Ki-67指数最佳截断值为8%,预测GIST患者疾病进展的AUC为0.846（95%CI:0.772～0.921,P<0.001）。Ki-67指数>8%患者无进展生存率（60.9%）低于Ki-67指数≤8%者（91.4%）（P<0.05）。结论原发肿瘤部位、肿瘤直径、核分裂象计数、Ki-67指数是GIST患者疾病进展的影响因素,GIST患者Ki-67指数升高提示疾病进展。

关键词：
Ki-67
影响因素
无进展生存率
胃肠间质瘤
预后
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胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道常见的间叶源性肿瘤，发病率约占胃肠道恶性肿瘤的3%[1]。准确评估GIST切除后复发和转移风险，对指导治疗和预测预后有重要意义。有关原发可切除GIST术后复发风险，美国国立卫生研究院(NIH)(2008改良版)标准[2]是以肿瘤大小、肿瘤原发部位、核分裂象计数3个指标进行评估，但GIST患者临床表现与预后尤其高复发风险患者存在较大差异，因此，近年研究引入分子表达层面的指标以提高GIST危险度分级的准确性[3]。Ki-67是一种增殖细胞的核抗原，可判断肿瘤细胞增殖活性，在肺癌、肝癌及乳腺癌中高表达[4,5,6],但在GIST中的表达及病理学意义目前尚未明确[7]。本研究回顾性分析139例GIST患者的临床资料，探讨Ki-67指数对GIST患者预后的影响，报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

2015年1月—2016年1月河南省人民医院诊治的139例GIST患者，男74例，女65例；年龄28～86岁。原发肿瘤部位：胃部82例，小肠40例，结直肠10例，其他部位7例；肿瘤最大直径0.5～20cm,其中直径≤2.0cm者18例，>2.0～5.0cm者38例，>5.0～10.0cm者48例，>10.0cm者35例。核分裂象计数≤5个/50HPF52例，>5～10个/50HPF47例，>10个/50HPF40例。NIH危险程度分级(2008改良版)[2]:极低危患者7例，低危患者26例，中危患者20例，高危患者86例。纳入标准：(1)术前均行超声胃镜检查，术后组织病理检查确诊为GIST;(2)均行腹腔镜手术，肿瘤R0切除；(3)临床病历信息完善，具有可追溯性；(4)患者同意后期跟踪随访。排除标准：(1)同时患有2种或2种以上恶性肿瘤者；(2)术前已行伊马替尼等抗癌药物或其他有效抗癌方案治疗者；(3)术后失访者。本研究经河南省人民医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1GIST组织Ki-67检测

将手术切除的标本以体积分数10%甲醛固定后行常规HE染色。应用罗氏Roche全自动多功能组织病理检测系统(BenchMarkULTRA),采用SP法行免疫组织化学检测组织中Ki-67表达情况。细胞核着色为Ki-67阳性，细胞核不着色为Ki-67阴性，Ki-67阳性占所有细胞计数的比值即为Ki-67指数。

1.2.2随访与分组

中高危患者术后1～3年每3个月复查1次，>3～5年每6个月复查1次；低危患者术后5年每6个月复查1次。随访时间截止至2021年1月，根据患者术后5年有无疾病进展(或死亡)分为进展组33例和无进展组106例。疾病进展参照Choi标准进行评价，即有以下情况出现判定为疾病进展：(1)CT测量肿瘤长径增大≥10%,密度变化不符合部分缓解标准；(2)出现新发病灶；(3)新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大；(4)患者因间质瘤疾病死亡。

1.2.3临床资料采集

根据病历资料，记录患者年龄、性别、原发肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤细胞核分裂象计数、Ki-67指数等指标，并进行2组间比较。

1.3统计学处理

应用SPSS22.0软件进行统计分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，2组比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料比较采用χ2检验。GIST患者疾病进展的影响因素采用多因素Cox比例风险回归模型分析；绘制ROC曲线，评估Ki-67指数预测GIST患者疾病进展的效能；采用Kaplan-Meier法绘制不同Ki-67指数的GIST患者的生存曲线，分析其无进展生存率的差异，比较采用log-rank检验；检验水准α=0.05。

2、结果

2.12组一般资料比较

2组患者年龄、性别比例比较差异均无统计学意义(P>0.05);进展组肿瘤直径、核分裂象计数、组织Ki-67指数大于无进展组(P<0.05),非胃原发肿瘤[51.5%(17/33)]及中、高危患者[96.9%(32/33)]比率高于无进展组[37.7%(40/106)、69.8%(74/106)](P<0.05)。见表1。

表12组原发肿瘤部位等资料比较

2.2GIST患者疾病进展影响因素的多因素Cox比例风险回归模型分析

以原发肿瘤部位、肿瘤直径、核分裂象计数、Ki-67指数为自变量，以随访期间是否发生疾病进展(进展=1,无进展=0)为因变量进行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示原发肿瘤部位、肿瘤直径、核分裂象计数、Ki-67指数均是GIST患者疾病进展的影响因素。见表2-3。

表2多因素Cox比例风险回归模型变量赋值表

表3GIST患者疾病进展的多因素Cox比例风险回归模型分析

2.3Ki-67指数预测GIST患者预后的效能

ROC曲线分析结果显示，当Ki-67指数最佳截断值为8%时，预测GIST患者疾病进展的AUC为0.846(95%CI:0.772～0.921,P<0.001),灵敏度为83.3%,特异度为76.1%。见图1。

图1Ki-67指数预测GIST患者疾病进展的ROC曲线图

2.4不同Ki-67指数GIST患者无进展生存率比较

依据Ki-67指数最佳截断值，将GIST患者分为Ki-67指数>8%者69例和Ki-67≤8%者70例，Ki-67指数>8%患者无进展生存率(60.9%,42/69)低于Ki-67指数≤8%者(91.4%,64/70)(χ2=17.529,P=0.001)。不同Ki-67指数GIST患者生存曲线见图2。

图2不同Ki-67指数GIST患者Kaplan-Meier生存曲线图

3、讨论

GIST发病率较高，以胃和小肠多见[8],其生物学行为可从良性到恶性[2]。改良NIH标准评价系统[2]中核分裂象计数、肿瘤大小、肿瘤原发部位是GIST的重要预后指标，并依此进行了危险程度分级，但即使是相同危险分级患者其临床表现和预后差异较大。因此，寻找其他关键的预后因素以改善或补充目前的标准，对准确判断病情有重要意义。

Ki-67是与恶性肿瘤细胞密切相关的蛋白，其高表达与肿瘤细胞浸润性和侵袭性生长相关[9]。研究[10]发现，Ki-67对评估GIST患者预后有重要作用；研究结果[11]显示，与GIST复发密切相关的因素是较大肿瘤直径(>10cm)和性别(中年男性),与Ki-67指数无相关性。本研究结果显示，进展组患者Ki-67指数大于无进展组，说明Ki-67高表达提示疾病进展。当Ki-67指数最佳截断值为8%时，预测GIST患者疾病进展的AUC为0.846,灵敏度为83.3%,特异度为76.1%;说明Ki-67的预测价值较理想，可作为GIST患者预后的预测指标。有研究[12]认为，Ki-67在识别“高危”患者合理靶向治疗方面有重要作用，可作为GIST尤其是高危患者治疗结局的预测指标。本研究结果显示，进展组患者肿瘤直径、核分裂象计数、Ki-67指数>8%比率高于无进展组，肿瘤原发部位、肿瘤直径、核分裂象计数、Ki-67指数是GIST患者疾病进展的影响因素，Ki-67指数>8%的患者无进展生存率低于Ki-67指数≤8%者；说明GIST患者组织中Ki-67指数与NIH(2008改良版)标准中原发肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象计数及危险程度分级共同对GIST患者预后产生影响，与相关研究结果[12]一致。提示Ki-67指数可作为预测GIST预后的指标之一，对预测GIST患者术后恢复情况和复发风险有重要作用。

本研究结果提示，Ki-67指数在GIST中高表达与疾病发展和预后有关，Ki-67指数可作为预测GIST预后的有效指标之一，为评价疾病转归、指导临床个性化用药提供参考。但本研究为回顾性分析，样本量小，仅收集了行外科手术治疗的患者，未纳入部分低危行保守治疗或行内镜下间质瘤切除的患者，可能导致结果产生偏差，尚需扩大样本量进一步研究证实。

参考文献：

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文章来源：石敬勇,李彬,周杨,吴刚,孙培春.胃肠间质瘤中Ki-67表达对患者预后的作用[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(06):569-571.

基金：河南省医学科技攻关计划项目(201602203)