摘要:哮喘是最常见的慢性呼吸系统疾病之一,累及全年龄段,其患病率与社会医疗费用逐年升高。近年来大量研究证实,脂质分子作为调节多种细胞生物过程强有力的信号分子,通过对哮喘患者气道不同细胞的调节,影响疾病的发生发展。因此,本文从近年来不断发展的脂质组学与哮喘的研究出发,总结哮喘中潜在的代谢生物标志物,探讨脂质代谢在哮喘发病过程对不同细胞发挥的作用机制,为哮喘的个性化治疗提供思路。
哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病,其本质是慢性气道炎症和气道高反应性(airway hyper reactivity,AHR)。哮喘导致可逆性气流受限,从而引起反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽等症状[1]。全球哮喘网络(global asthma network,GAN)Ⅰ期研究显示,全球青少年和成人的哮喘发病率分别为10.5%和4.4%[2,3]。哮喘是由复杂的基因-环境相互作用而导致的结果,其相关危险因素包括但不限于肥胖、烟草暴露、微生物暴露、过敏原暴露、过敏反应家族史等[4]。因此,对哮喘患者进行精准及个性化治疗极为重要。
人体正常功能的维持需要大量脂质的参与。脂质分子分布广泛,在血液中占据很大比例,更是细胞膜的重要组成部分。生物体内的脂质分子基于酮酰基和异戊二烯基团的组成可分为脂肪酸类(FA)、甘油脂类、甘油磷脂类、鞘脂类、固醇脂类、异戊烯醇脂类、糖脂类和聚酮类。研究发现,脂质在多种生物学过程,如能量转换、物质运输、信号转导、细胞分化、发育及死亡调节中发挥重要作用[5]。现有研究提示,脂质组学能够筛选出针对脂质代谢通路的潜在治疗候选药物,并对哮喘进行代谢表型分类,为哮喘个体化治疗提供新思路[6]。
1、哮喘与脂质代谢异常
代谢组学是对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新兴学科。脂质代谢作为生物体内代谢的第一大类,是代谢研究中最为关注的热点[7]。哮喘作为一种受到环境和基因多重影响的慢性疾病,组学的出现有助于提高对各种哮喘表型背后的生物标志物和病理生理机制的理解。随着代谢组学和脂质组学的发展,越来越多的研究发现哮喘患者体内存在脂质代谢紊乱,表明脂质代谢与哮喘的发生和病情进展密切相关,可通过调节炎症反应和氧化应激等在哮喘中起作用。
Jiang等[8]研究发现哮喘患者中存在脂质代谢紊乱,其中三酯甘油、神经酰胺(Cer)、磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)和溶血磷脂酰胆碱(LPC)的含量显著高于健康人群,且差异与哮喘严重程度和IgE水平密切相关。Wang等[9]研究表明,哮喘患者血浆中磷脂酸(PA)、PG、PE、PC、PI和磷脂酰丝氨酸变化显著,并且嗜酸性粒细胞性哮喘与非嗜酸性粒细胞哮喘中PA、PG、PE的水平存在差异。另有研究比较了重症和轻型哮喘患者的脂质代谢差异,发现重症患者血清中LPE、LPI、LPC、鞘氨醇-1-磷酸(S 1 P)和花生四烯酸(AA)明显增加[10]。
吸入型糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)作为哮喘治疗中最有效的抗炎药物,其在治疗中所引起的机体脂质代谢变化也受到研究人员的关注。Daley-Yates等[11]分别检测了不同ICS治疗前后哮喘病人的代谢变化,发现丙酸氟替卡松和布地奈德治疗后二十碳五烯酸酯(EPA)、二十二碳六烯酸酯(DHA)、亚油酸二同位酯及花生四烯酸酯等显著降低,且丙酸氟替卡松组甘油酯水平增高,游离FA减低。糠酸氟替卡松/维兰特罗联合治疗后LPC和LPE降低。结果显示应用ICS治疗后脂质代谢紊乱改善[12]。
多项代谢组学研究结果表明,儿童哮喘的发生及严重程度亦与脂肪酸、甘油磷脂及鞘脂代谢密切相关[13,14]。研究发现,哮喘患者的长链FA[如12(S)-和15(S)-羟基二十碳四烯酸]和短链FA(甲酸、丁酸和异丁酸)水平显著高于健康个体[15,16]。有研究通过分析6月龄儿童血浆代谢组学结果并对其进行前瞻性随访,发现Cer和SM的减少与3岁前哮喘/反复喘息的发生相关,且6岁儿童中气道阻力较高的儿童血浆中S 1 P浓度降低[14]。此外,Kelly等[17]将哮喘儿童分为5种代谢内型(metabo-endotypes),研究显示不同内型肺功能严重程度与脂质特别是三酯甘油和磷脂含量密切相关。肺功能较好的3型表现为羟基和不饱和脂肪酸的耗竭,三酯甘油水平增高。而肺功能差的2型三酯甘油、不饱和PC、LPC及不饱和脂肪酸水平降低。
2、脂质代谢调节不同细胞在哮喘中的作用机制
脂质代谢产物在哮喘发病机制中起重要作用,脂质分子通过对各种细胞功能的复杂调节参与哮喘的发生发展,如树突状细胞(DC)的抗原呈递,T细胞、B细胞、肥大细胞的增殖活化,嗜酸性粒细胞的迁移浸润及气道平滑肌细胞(airway smooth muscle cells,ASMCs)的增殖等[18,19]。
2.1 T细胞的脂质代谢
幼稚T细胞在胸腺中以非活性状态存在,其表面T细胞受体收到刺激信号后迅速成熟并迁移到外周部位,增殖分化为效应T细胞和调节T细胞(Tregs),通过产生大量的Th2细胞因子参与哮喘的发生发展过程。
T细胞的分化和激活依赖脂质代谢,尤其与FA从头合成及β氧化密切相关。屋尘螨(house dust mite,HDM)诱导的哮喘小鼠模型单细胞测序结果显示,Th 2细胞基因显著富集于FA氧化及合成过程,进一步使用Etomoxir和Orlistat阻断FA代谢发现小鼠气道T细胞数量减少,气道炎症减轻[20]。此外,自然杀伤T细胞响应于肺泡巨噬细胞(AM)和DC呈递的脂质抗原而激活,进而分泌大量细胞因子,包括白介素(IL)-4、IL-13和γ-干扰素。前列腺素D2/前列腺素D2受体2(PGD2/DP2)轴促进2型细胞毒性T细胞迁移、募集和活化及分泌2型细胞因子[21]。而前列腺素I2可抑制T细胞IL-4、IL-5和IL-13的分泌,促进Tregs分化,维持Tregs的稳定性和抑制功能,缓解哮喘[22]。
2.2巨噬细胞的脂质代谢
哮喘患者气道巨噬细胞响应环境、炎症及上皮屏障过敏原暴露的信号而快速浸润气道并极化为M1巨噬细胞或M2巨噬细胞[23],产生多种细胞因子,调节嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th 2细胞向肺趋化。
巨噬细胞的吞噬、发育和分泌需要脂质代谢调控,M 1和M 2巨噬细胞之间的转化及相应功能变化更是需要FA代谢支持[24]。脂肪酸结合蛋白5 (FABP 5)主要参与胞浆FA摄取和转运,Fabp 5敲除小鼠巨噬细胞长链不饱和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids,LCPUFA)浓度显著增加(尤其油酸),Fabp 5缺失激活过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)γ信号通路,引起FAβ氧化增加,M 2极化增加,卵清蛋白(OVA)诱导的过敏性气道炎症加重[25]。EPA增强间充质细胞疗法对HDM诱导的哮喘小鼠的治疗效果,导致抗炎介质如消退素D1(RvD1),前列腺素E2(PGE2),IL-10和转化生长因子-β的分泌增加,巨噬细胞向M2极化,气道重塑过程缓解[26]。而在一项对比复合LCPUFA和单纯EPA哮喘治疗效果的研究中发现,EPA组RvD1和RvD4降低,白三烯(LT)B5,LTC5增高,这与LCPUFA组结果相反,M 1极化增加[27]。短链脂肪酸如丙酸盐和丁酸盐,也可减轻OVA诱导的小鼠气道炎症和M2极化[28]。
2.3粒细胞和肥大细胞的脂质代谢
粒细胞在哮喘中起重要作用,甚至以此分为嗜酸性粒细胞哮喘、中性粒细胞哮喘、混合粒细胞性哮喘和寡粒细胞性哮喘。哮喘发生时粒细胞被募集到炎症部位并激活,通过脱颗粒释放LTC4、LTD4、LTE4和PGD2等脂质代谢物质调节气道炎症。
粒细胞可产生多种脂质代谢物。这些代谢产物通过自分泌和旁分泌作用于自身及其他免疫细胞。外源性的脂质分子也可影响粒细胞的迁移、黏附和生存。嗜酸性粒细胞活化后产生颗粒蛋白直接引起气道损伤,也可产生LTC4转变为LTD4和LTE4,参与哮喘AHR、黏液高分泌和支气管收缩,同时,半胱氨酰白三烯亦可诱导嗜酸性粒细胞向肺部迁移[18]。在HDM诱导的哮喘小鼠中,给予外源性25-羟基胆固醇导致7α,25-二羟基胆固醇的增加,也增强了嗜酸性粒细胞的趋化能力[29]。相反,保护素D1可以降低嗜酸性粒细胞趋化因子诱导肺嗜酸性粒细胞趋化的能力,减轻严重哮喘患者的炎症反应[30]。研究表明,PGD2通过激活DP2促进嗜酸性粒细胞形态变化和2型细胞因子的分泌[31]。ORMDL鞘脂生物合成调节因子3(ORMDL3)是负性调控丝氨酸棕榈酰转移酶从而调节鞘脂生物合成的家族成员。HDM诱导的哮喘小鼠肺组织Cer水平明显升高,参与调节哮喘小鼠的中性粒细胞募集,且特定的Cer(C16:0,C 26:1和C 26:0)与哮喘的严重程度及气道中性粒细胞增多存在正相关[32]。此外,脂多糖/OVA诱导的Ormdl 3过表达转基因小鼠的中性粒细胞炎症和IL-17 A水平降低,同时降低了S 1 P和dihyro-S 1 P的循环水平,影响哮喘气道中性粒细胞的募集与存活能力[33]。
肥大细胞是不同脂质介质的主要生产者,如LT和前列腺素。这些脂质介质亦可参与调节肥大细胞的活化和胞吐作用。如内源性PGE2通过前列腺素E2受体2 (EP 2)抑制哮喘小鼠气道肥大细胞活性,当LTB4缺乏亦可抑制肥大细胞的活化,进而减轻小鼠哮喘[34]。此外,活化的游离脂肪酸受体4能够介导PUFAs的转运,抑制小鼠肥大细胞的活化,改善OVA诱导的过敏性哮喘[35]。
2.4其他免疫细胞的脂质代谢
脂质分子对固有淋巴细胞(ILCs)、DCs、NK细胞和B细胞的调控也是哮喘急性加重的重要机制之一。ILCs起到平衡稳态、免疫检测和调节及组织修复功能,能够迅速响应内源性和环境信号并参与适应性免疫反应,IL-33促进活化的ILC2获取外部脂质并形成脂滴转化为磷脂促进自身增殖[36]。ILC2能够分泌PGD2通过自分泌或旁分泌的形式激活自身。LTC4和LTD4也能够诱导ILC2产生2型细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)从而促进其迁移到肺部参与哮喘发生[37]。此外,12/15-脂氧合酶诱导合成的14 (S)-羟基二十二碳六烯酸抑制ILC2细胞增殖及相关细胞因子的释放,减轻气道炎症[38]。
DC处理并呈递变应原至二级或三级淋巴组织中的T细胞,是决定免疫反应结果的关键决策步骤。12,13-二羟基-9 Z-十八碳烯酸通过调节PPARγ的水平进而降低DCs抗炎细胞因子的分泌[39]。PGE2通过激活蛋白激酶A信号通路诱导DCs向次级淋巴器官迁移。此外,体外实验中PGE2可能通过环磷酸腺苷抑制NK细胞中IL-12和IL-15的产生。B细胞激活和过敏原特异性IgE的产生是2型免疫的重要条件。PGE2依赖于EP2,增强IL-4诱导的信号转导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT) 6的激活,从而促进B细胞产生IgE,促进OVA诱导的哮喘小鼠模型的建立[40]。相反,DHA衍生的脂质介质,如17-HDHA和RvD 1,会减少严重哮喘患者B细胞中IgE的产生[41]。
2.5气道上皮细胞、平滑肌细胞的脂质代谢
上皮屏障是抵御环境威胁的第一道物理及免疫防御,其屏障完整性的破坏导致上皮激活并分泌大量促炎和抗炎细胞因子、趋化因子和脂质介质,是2型免疫的重要触发因素。支气管上皮细胞的转录组学与脂质组学研究结果显示,与脂肪酸代谢相关的基因在哮喘组显著上调,PC、LPC水平增高[42],有研究发现脂质组学结果PE的水平明显升高,也提示上皮细胞损伤和死亡与脂质代谢存在一定的关联性[8]。氧化磷脂酰胆碱在哮喘患者中升高,体外实验发现其呈浓度依赖性诱导气道上皮细胞应激及活性丧失,以及平滑肌细胞分泌IL-6、IL-8和GM-CSF等细胞因子和多种脂氧化物的产生[43,44]。而DHA能够修复受损上皮细胞的愈合能力,EPA衍生的12-羟基-17,18-环氧二十碳四烯酸亦通过抑制气道上皮细胞CC修饰趋化因子11的产生,有效抑制嗜酸性粒细胞募集而发挥正向作用[45]。此外,研究表明Atgl-KO/cTg小鼠存在肺部脂质液滴积聚,细支气管上皮俱乐部细胞线粒体功能受损,受损的上皮再生能力减弱,气道阻力增加,提示正常的PPARα激活线粒体脂质β氧化对细支气管上皮损伤修复至关重要[46]。
ASMCs增殖和肥大与哮喘患者气道高反应性和重塑有关。脂肪酸代谢调节ASMCs的增殖与肥大,油酸和亚油酸通过与游离脂肪酸受体1结合,通过MEK/ERK和PI 3 K/Akt通路促进ASMCs的增殖[47]。FA氧化及其关键限速酶肉碱棕榈酰转移酶(CPT)系统是最重要的脂质代谢途径之一。Esteves等[19]发现,哮喘ASMCs中CPT 2和低密度脂蛋白受体表达水平升高,AA、硬脂酸和亚油酸含量降低,通过阻断CPT 2和低密度脂蛋白受体减轻了ASMCs的增殖和重塑。此外,EP2和EP4激动剂也可以抑制ASMCs的生长,PGE 2通过EP 2和EP 4受体保护哮喘气道重构,而利用DP2拮抗剂观察到气道平滑肌质量减轻[48]。S1P也存在通过自分泌或旁分泌调节ASMCs的增殖、迁移和收缩,鞘氨醇类似物通过干扰氧化磷酸化和其他代谢过程抑制ASMCs的增殖能力[49]。亦有研究表明,脂氧素A 4可能通过对STAT 3通路的抑制,降低肺组织中α-平滑肌肌动蛋白和I型胶原蛋白的表达,缓解OVA诱导的哮喘气道重塑[50]。
3、结语
综上所述,脂质组学能够分析出哮喘相关生物体、组织和细胞与正常组别之间脂质代谢物质的差异,构建脂质分子代谢网络,识别哮喘中的关键脂质,脂质代谢在哮喘炎症反应中发挥着至关重要的作用。未来,在脂质组学的基础上,需要克服的是脂质结构多样性为其研究带来的困难,不断拓宽与加深脂质分子与哮喘间的研究,构建更为完整的脂质代谢网络,根据脂质代谢的差异进一步划分哮喘的代谢表型,为哮喘患者尤其是儿童患者提供个性化和精准诊疗。
基金资助:国家自然科学基金项目(No.81800027);辽宁省应用基础研究计划项目(2022JH2/101500004);
文章来源:陈少甜,杨男.脂质代谢在哮喘中作用机制的研究进展[J].临床儿科杂志,2024,42(05):461-466.
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中医三伏贴疗法以其疗效显著、治疗费用低、无明显不良反应、有效防止其复发等优势,被广大哮喘患者所认可。但是其作用机制不完全明确且相关研究较少,难以从整体层面阐述其作用机理,而网络药理学则在方法学上具有综合整体、动态、综合、分析于一体的特点,符合中医学整体恒动观念,是一项比较适合中医学研究的技术手段。
2024-09-12支气管哮喘(BA)是一种常见的慢性炎症性疾病,主要是由于支气管过度反应和黏液分泌增加,呼吸道的结构改变所造成的,影响全球超过10%的人口,其发病率呈逐年上升趋势。BA发生于所有年龄段,然而由于儿童气管平滑肌顺应性较小、气管清扫功能较差等原因,故儿童更容易发生BA,可能会出现严重的气短、咳嗽、喘息、呼吸困难、胸闷等症状。
2024-08-29小儿哮喘以发作性咳嗽喘息、哮鸣气促、呼气延长为临床特征,严重者可出现喘憋胸闷、呼吸困难、张口抬肩、摇身撷肚、不能平卧、唇口青紫等症状。该病在秋冬季节高发,尤其在气候骤变及季节交替时易于发。小儿哮喘临床控制水平总体不佳,这可能与家长对该病认识不够及儿科医生临床水平参差不齐有关。
2024-08-15哮喘是由多种细胞及细胞组分参与,以气道慢性炎症为基本特征的异质性疾病,临床表现为反复发作的喘息、气急、伴或不伴胸闷、咳嗽、多痰等症状。研究显示,中国成人哮喘患病率为1.81%,且有逐年升高的趋势,总体上哮喘控制现状仍不理想。越来越多的证据支持肥胖与哮喘和哮喘控制不良之间的因果关系。
2024-08-14咳嗽变异性哮喘为13岁以下儿童常见肺部疾病,发病原因与小儿呼吸系统功能未发育完全相关。由于患儿仅出现慢性咳嗽一种症状,并未出现明显的喘息,易出现漏诊情况。但伴随疾病进展,患儿气道高反应性增加,病情会反复发作,并逐渐加重,可能造成支气管哮喘,严重影响患儿身心健康[1]。
2024-08-12哮喘是儿童常见的呼吸疾病,其发病率和复发率高,极易在花粉、异味刺激等因素下急性发作,表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难等,影响呼吸功能,甚至危及生命[1]。医学界建议早期系统地治疗和干预,是保障哮喘预后的前提。临床上哮喘用药较多,起到一定效果,除了系统治疗外,护理干预在哮喘长期控制方面的作用越来越大[2]。
2024-08-12咳嗽变异性哮喘属一类特殊哮喘类型,长期慢性顽固性干咳为患者主要甚至唯一的临床表现。咳嗽变异性哮喘病因复杂且诱因较多,患者健康状况不佳、免疫水平下降、出现心理、精神问题及遗传因素等均可诱发疾病。以往的观点认为,咳嗽变异性哮喘的发病是由CD4+亚群中的Th1/Th2亚群功能失衡所导致的,即一种由炎性因子分泌失衡所引起的气道炎性反应疾病。
2024-08-08哮喘是最常见的呼吸系统疾病之一,影响全球约3.3亿人,其发病群体覆盖所有年龄段,数据表明,全球成年人哮喘发病率为4.3%,我国20岁以上患有哮喘的人约有4 570万。伴随人口老龄化及环境污染,我国哮喘患病率有逐年增长的趋势。哮喘发病时呼吸道症状多变,反复发作,病程缓慢且持续,减轻症状与降低急性发作的风险是哮喘治疗的主要目标。
2024-08-07研究[1]指出,约有40%的患者因未及时采取有效治疗而发展成典型哮喘,导致生活质量下降。目前治疗咳嗽变异性哮喘尚未有统一方案,西医主要采用糖皮质激素控制疾病进展,如沙美特罗替卡松可缓解支气管痉挛,改善气道高反应性,但长期应用会产生耐药性,并且在停药后容易复发,效果不理想[2]。
2024-08-07咳嗽变异性哮喘(CVA)是慢性咳嗽的首要致病因素[1],可使患者反复就医,影响生活及工作。临床对CVA的诊断没有统一标准,其发病机制主要以气道炎症、气道高反应性和气道重塑为特点[2]。支气管激发试验是诊断CVA的金标准,但由于该检查本身有诱发气道严重痉挛的风险,因此在大多数医院难以开展。
2024-08-02人气:15080
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期刊名称:临床儿科杂志
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主管单位:上海市卫生和计划生育委员会
主办单位:上海市儿科医学研究所,上海交通大学医学院附属新华医院
出版地方:上海
专业分类:医学
国际刊号:1000-3606
国内刊号:31-1377/R
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创刊时间:1983年
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