首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 消化内科疾病论文 > HOXD10在消化系统肿瘤中的研究进展

HOXD10在消化系统肿瘤中的研究进展

2023-11-14 88 上传者：管理员

摘要：消化系统肿瘤是我国导致癌症相关死亡的重要原因之一，其发生和发展的分子机制在临床和基础研究领域引发了广泛关注。同源异型盒(homeobox, HOX)D10基因作为HOX家族中的一员，在消化系统肿瘤发生和发展中扮演着重要角色。本篇综述系统总结了HOXD10在消化系统肿瘤中的研究进展，包括其表达调控机制、生物学功能以及潜在的临床应用，以期为HOXD10在消化系统肿瘤的基础研究和临床转化中提供新的思路。

关键词：
HOX
HOXD10
结直肠癌
肝癌
胃癌
胆管癌
胰腺癌
食管癌
加入收藏

癌症是全球范围内的主要公共卫生问题，也是我国的头号死因[1,2]。消化系统的恶性肿瘤发病率逐年上升，根据世界卫生组织2020年GLOBOCAN最新数据显示，中国胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌以及胰腺癌的总新发病例接近190万，约占全部恶性肿瘤新发病例总数的41.4%。令人担忧的是，恶性肿瘤导致的死亡病例约为147万人，占全部死亡病例总数的49%,这严重威胁着我国人民的生命健康[3]。

同源异型盒(homeobox, HOX)基因最初是在果蝇体内发现的一类基因，其在多种恶性肿瘤中异常表达，可能具有肿瘤抑制或肿瘤促进的作用[4,5]。然而，在消化系统肿瘤中，HOXD10基因的具体作用机制尚不清楚。本文的主要目的是综述HOXD10基因的作用机制，并提供分子和细胞方面的证据，以支持其在消化系统肿瘤发生和发展中扮演的角色。因此，本综述将重点总结HOXD10基因在消化系统肿瘤中的作用。此外，通过深入研究HOXD10基因的功能，我们可以更好地理解消化系统肿瘤的发生和发展机制，为相关肿瘤的诊断和治疗提供重要的依据。

1、HOX基因概述

HOX基因是一类重要的调控基因，通常分为I类(HOX)和II类(非HOX)基因。在人类基因组中，HOX基因被分为四个基因簇，分别是HOXA、HOXB、HOXC和HOXD。这些基因簇位于不同的染色体上，其分别位于第7号、第17号、第12号和第2号染色体[5] 。每个HOX基因簇内的单个基因按照从3' 端到5' 端的顺序进行编号。在胚胎发育的早期阶段，3' 末端的HOX基因表达，而在后期阶段，5' 末端的HOX基因则开始表达，这种依次表达顺序被称为“时间共线性”。此外，HOX基因在染色体上的排列顺序与它们在头尾轴上的空间表达模式是一致的，这一现象被称为“空间共线性”[6]。

HOX基因在胚胎发育和分化过程中的“时空共线性”对调控起着重要的作用。它们通过调控相关基因的表达，参与形成不同的身体部位和器官，并且对胚胎的正确定位和组织分化起关键性的调节作用[6]。既往研究表明，HOX基因异常的表达与消化系统肿瘤的发生和发展密切相关。因此，了解HOX基因的功能和调控机制，对于我们理解消化系统肿瘤的形成和发展过程具有重要的意义。

2、HOXD10基因的生理功能

HOXD10基因是一个编码HOX蛋白的转录因子家族成员，其蛋白含有高度保守的DNA结合结构域。作为转录因子，HOXD10蛋白与其他成员共同调节一系列靶基因的功能，在神经系统、骨骼肌肉和器官发育中起着重要的作用。HOXD10基因失调在不同发育阶段可能会影响器官的形态和功能，以及导致肿瘤的发生[6]。在不同的器官或细胞系中，HOXD10基因展示出不同的特性，可具有肿瘤促进或肿瘤抑制的作用。在头颈部鳞状细胞癌中，HOXD10被发现具有致癌作用。然而，在消化系统肿瘤中，HOXD10几乎完全表现为肿瘤抑制因子[7]。HOXD10基因通过激活或抑制多种基因参与细胞凋亡、增殖、转移和血管生成等重要过程，并启动关键的细胞信号通路[8]。深入探究HOXD10基因上游调控因子和下游靶基因的作用，将有助于阐明其在消化系统肿瘤中的关键作用[9](表1)。

表1 HOXD10基因参与消化系统肿瘤的分子机制

3、HOXD10基因在消化系统肿瘤发生中的作用

既往文献表明，在消化系统肿瘤中存在PI3K/AKT通路异常激活，ERK过度活化、VEGF表达上调，这均与HOXD10低表达相关。DNA甲基化以及非编码RNA调控也是HOXD10表达下调的重要原因(图1)。

图1 HOXD10基因在消化系统肿瘤发展中的分子机制示意图

3.1 HOXD10低表达介导消化系统肿瘤中重要信号通路的异常激活

3.1.1 PI3K/AKT异常激活

PI3K/AKT信号通路的失调在消化系统肿瘤的发生发展中起关键作用。在食管癌中，HOXD10低表达影响食管癌的发生。研究发现，HOXD10在人食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)组织和细胞系中低表达，HOXD10过表达则抑制细胞增殖、迁移、侵袭和上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)过程。PI3K/AKT信号通路是调控细胞分化、增殖、周期、代谢等多种细胞过程的重要胞内信号通路，在促进肿瘤发展和促进耐药方面具有重要作用。过表达HOXD10可抑制ESCC细胞PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活。通过PI3K/AKT通路激动剂处理，可使HOXD10对ESCC细胞增殖和迁移的抑制作用逆转，这可能对ESCC具有治疗意义[10]。HOXD10在食管癌研究领域目前知之甚少，HOXD10表达下调是否激活其他信号通路调控食管癌的发生仍需后续实验的验证补充，可能成为未来的研究方向。RHOC属于RHO家族蛋白，其调节细胞外刺激介导的信号通路，控制许多细胞内过程，包括肌动蛋白细胞骨架组织、基因表达、侵袭和细胞周期进程，已被表征为一种促癌细胞增殖、侵袭和迁移的致癌激酶[11]。在胃癌研究中，RHOC作为HOXD10的下游靶基因，通过AKT信号通路促进miR-10b诱导胃癌细胞的侵袭性。同时，HOXD10蛋白水平与胃癌的转移呈负相关，在低分化胃癌细胞以及转移阳性组织中HOXD10蛋白水平显著降低[12]。另一项研究发现，PI3K/AKT信号通路同样参与结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的增殖过程。HOXD10通过抑制RHOC/AKT/MAPK途径，影响CRC细胞代谢和生长[13]。在胆管癌中，研究发现HOXD10在高分化胆管细胞癌(cholangiocellular carcinoma, CCC)组织中表达较高，显著高于低分化癌组织中的表达，且随着肿瘤恶性程度的增加，HOXD10表达逐渐降低。过表达HOXD10可使AKT和ERK去磷酸化，PI3K/AKT和MAPK途径显著失活。上调HOXD10可诱导胆管癌细胞G1/S期停滞和细胞凋亡，并通过下调侵袭因子MMP-2和MMP-9的表达，显著抑制胆管癌细胞的细胞侵袭潜力，而MMP-14的表达无明显变化。HOXD10表达上调导致肿瘤转移相关基因RHOC表达降低。HOXD10和RHOC表达与CCC患者预后存在显著相关性[14]。另外，研究证实外源性过表达HOXD10可增加CCC细胞的放射敏感性，这一结果也验证了HOXD10在人胆管癌细胞中的放疗增敏作用，为预测放疗敏感性提供依据[15]。

3.1.2 ERK过度活化

ERK信号转导在细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡中发挥重要作用，其失调将导致消化系统肿瘤的发生[16]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的研究发现，HOXD10能够抑制集落形成、细胞增殖、细胞侵袭和迁移，使HCC细胞停滞于G2/M期并发生凋亡，通过抑制ERK信号转导来抑制HCC的发生。HOXD10过表达后，凋亡相关蛋白活化的Caspase-3升高，BCL-2水平降低；敲低HOXD10则相反[17]。因此， HOXD10基因调控为肝癌治疗提供了新思路。

3.1.3 VEGF表达上调

VEGF可由肿瘤细胞和周围基质产生和分泌，与肿瘤进展、血管密度增加、侵袭性、转移和肿瘤复发有关[18]。HOXD10在胰腺癌中充当肿瘤抑制因子，抑制肿瘤细胞的增殖，侵袭和EMT。HOXD10过表达抑制人胰腺癌肿瘤细胞的生长和侵袭，起到肿瘤抑制作用。HOXD10表达显著降低人胰腺癌细胞的增殖，Ki67和Survivin表达水平显著下降。此外，HOXD10过表达后下调VEGF和MMP-14表达水平，侵袭细胞比例显著降低[19]。值得注意的是， MMP-14在胰腺癌和胃癌中被HOXD10抑制，而在胆管癌中调节的靶标通常是MMP-2或MMP-9而不是MMP-14。在EMT过程中，上皮细胞的细胞间黏附和细胞极性等特征改变，细胞获得运动性、迁移潜能和侵袭性，是转移的关键驱动因素，肿瘤细胞EMT增加预示不良预后，E-cadherin的下调和N-cadherin水平的升高是EMT的特征[20,21]。HOXD10显著上调人胰腺癌细胞中的E-cadherin, 下调N-cadherin, 抑制胰腺癌细胞的EMT和转移。这些发现表明HOXD10可作为肿瘤转移的预测标志物。

3.2 在消化系统肿瘤中DNA甲基化和非编码 RNA调控HOXD10的表达

3.2.1 DNA高甲基化

DNA甲基化一种常见的表观遗传修饰，可引起抑癌基因的转录沉默，与肿瘤发展密切相关[22]。HOXD10异常甲基化在多种恶性肿瘤中均有发现，在胃癌中HOXD10基因通过启动子高甲基化而失活。在胃癌组织标本中，HOXD10 mRNA表达显著下调。HOXD10表达的异常减少导致胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤发生。HOXD10启动子高甲基化与胃癌患者的低生存率显著相关，可作为胃癌预后的生物标志物[23]。另一项研究表明，HOXD10通过TTAT元件直接结合IGFBP3启动子，转录增强胃癌细胞中IGFBP3的表达，通过下调侵袭因子MMP-14和uPA,从而抑制胃癌细胞的迁移和侵袭[24]。在人HCC组织标本中同样发现，HOXD10甲基化与血管癌性栓塞、肿瘤细胞分化、3年总生存率显著相关，这表明其作为HCC预后标志物的作用[17]。HOXD10高甲基化在CRC的发展中也起到关键作用，其高甲基化与肿瘤晚期(III/IV期)以及淋巴结转移显著相关。DNA甲基化导致结直肠癌中HOXD10表达的下调。过表达HOXD10 可上调miR-7和IGFBP3的表达，抑制结直肠癌细胞生长和侵袭性，以及5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药性，这一结果也提示其在5-FU耐药性中的潜在作用[25]。另一项研究发现， HOXD10在CRC组织和细胞中呈高甲基化和低mRNA表达。DNA甲基转移酶抑制剂去甲基化和过表达HOXD10,RHOC/AKT/MAPK通路失活，可抑制CRC细胞的增殖、迁移、侵袭并促进细胞凋亡[13]。上述研究均证实，HOXD10启动子区高甲基化水平导致HOXD10表达下调与消化系统肿瘤的发生密切相关，探究HOXD10在其中发挥作用的机制还需进行大量实验，结合已经发现的相关机制，将HOXD10作为肿瘤治疗的新靶点，以研发新型抗肿瘤药物，改善患者预后。

3.2.2 非编码RNA调控

miRNA可以抑制翻译或诱导mRNA的降解，既往已有研究报道HOXD10是多种miRNA的下游靶标[26,27,28]。miR-92b-3p在胃癌细胞中高表达，敲低其表达后靶向HOXD10下调MMP-2/9表达抑制细胞增殖、迁移和侵袭。同样，miR-10b可以靶向抑制HOXD10翻译过程，通过RHOC/AKT信号通路促进胃癌细胞侵袭[29]。另有研究表明，miR-10b可能参与结直肠癌的转移过程。miR-10b通过靶向HOXD10上调RHOC表达，从而促进结直肠癌的侵袭和迁移。淋巴结转移阳性的结直肠癌样本与无淋巴结转移的结直肠癌样本相比，HOXD10蛋白水平存在显著差异[30]。在HCC中， miR-224通过直接靶向HOXD10促进肿瘤侵袭相关蛋白p-PAK4和MMP-9的表达。miR-224/HOXD10/p-PAK4/MMP-9信号通路有助于调节细胞迁移和侵袭，HOXD10的表达水平与HCC侵袭潜力呈负相关，过表达HOXD10可以抑制HCC的迁移和侵袭[31]。环状RNA(circRNA)作为基因表达的调节剂，是肿瘤生物学中的关键调节因子。研究发现circ_0000317在CRC组织和细胞中低表达，上调circ_0000317后通过调节miR-520g/HOXD10轴抑制CRC进展[32]。总而言之，这些结果反映了HOXD10作为肿瘤进展的潜在预后标志物的可能性，分子调控机制值得进一步研究。

4、临床意义与展望

我国消化系统肿瘤的发病率与死亡率均处于高位，胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌以及结直肠癌均为十大高发肿瘤之一。尽管近年来在肿瘤领域已取得重大进展，但患者生存获益有限，预后不佳。究其原因，这与患者就诊时已处于肿瘤中晚期、发生药物耐药以及放化疗抵抗密切相关。如何筛选特异的生物标志物，进行肿瘤早期筛查，并探索有效的治疗新靶点，选择敏感的获益人群，是精准治疗的最佳策略。

HOXD10在消化系统肿瘤中发生发展的分子机制及其异常表达在早期识别和预后预测方面具有潜在临床价值。作为HOX家族成员之一，HOXD10低表达通过PI3K/AKT、RHOC/AKT等多条通路调控下游信号，参与肿瘤细胞增殖、浸润、转移等过程。与此同时，HOXD10的表达还受到DNA启动子甲基化、非编码RNA调控，最终导致肿瘤的发生。作为潜在的分子标志物，HOXD10的表达与肿瘤分期、复发转移、生存预后等密切相关，但还需大样本的多中心临床研究进一步验证。此外，HOXD10为肿瘤的放疗增敏提供新思路，可能作为一种新的放疗敏感性标志物。另一方面，基于HOXD10基因的分子机制，研究结果或将推动消化系统肿瘤患者治疗新进展。目前，研究者已开发许多HOX基因与其辅因子PBX之间相互作用的小分子抑制剂，包括HXR9等[33]。随着深入探索，HOXD10是否可作为泛癌治疗靶点，是否可以基于去甲基化和非编码RNA开发治疗药物，仍需更多令人信服的证据支持，HOXD10相关的研究成果推向临床转化值得期待。

现阶段，在消化系统肿瘤中的机制研究仅针对HOXD10基因的线性调控模式 ,而对于HOX基因的“时空共线性”表达模式还需其他实验手段如单细胞测序或空间转录组测序进行多层面验证。另一方面，现有研究大多基于细胞或动物的实验模型，未来可通过器官组织芯片或类器官研究丰富实验模型，深层次阐明HOXD10的分子机制。

参考文献:

[3]刘宗超,李哲轩,张阳,等.2020全球癌症统计报告解读[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2021,7(2):1-13.

[15]杨海霞,米建强,于得全,等.HOXD10在胆管癌细胞放疗增敏中的作用[J].肿瘤,2016,36(9):986-993.

基金资助:陕西省西安市科技计划项目(编号:21YXYJ0076);

文章来源:周盼,梁军,杨海霞.HOXD10在消化系统肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(24):4654-4657.