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HER2蛋白水平预测胃癌根治术后无瘤生存期和总生存期

2023-11-14 117 上传者：管理员

摘要：目的:探讨HER2蛋白对胃癌患者根治术后无瘤生存期和总生存期的评估价值。方法:将所有纳入研究的患者按术后HER2蛋白病理检查结果分为HER2蛋白阳性组和HER2蛋白阴性组，t检验或χ2检验比较两组各项临床病理指标，运用1∶1倾向性匹配评分法将Logistic模型估计的倾向性评分相近患者进行配对，再次检验匹配后两组间各临床病理特征的均衡性，Kaplan-Meier生存分析比较匹配后两组术后无瘤生存率和总生存率，Cox回归模型进行敏感性分析，验证HER2蛋白对胃癌根治术后患者生存情况的评估价值。结果:研究共纳入354例接受根治手术的胃癌患者，平均年龄(55.82±11.28)岁，其中男性234例(66.1%),女性120例(33.9%),术后5年无瘤生存率和总生存率分别为41.2%和55.7%。匹配后两组间各项临床病理指标达到均衡一致，无明显差异。Kaplan-Meier生存分析显示，匹配后HER2阴性胃癌患者术后1年、3年、5年累积无瘤生存率明显高于HER2阳性胃癌患者(83.4%、58.3%、54.3%vs 71.2%、39.1%、30.8%,P=0.019),HER2阴性胃癌患者术后1年、3年、5年累积总生存率明显高于HER2阳性胃癌患者(100%、87.9%、73.4%vs 88.6%、55.6%、51.2%,P=0.035),Cox分析显示:HER2阳性胃癌患者术后复发转移的风险是HER2阴性患者的2.132倍(OR:2.132,95%CI:1.524～2.743,P=0.021),HER2阳性胃癌患者术后死亡的风险是HER2阴性患者的1.783倍(OR:1.783,95%CI:1.136～2.435,P=0.028)。结论:HER2蛋白为影响胃癌患者术后生存情况的独立预测因子，HER2阳性胃癌患者术后肿瘤复发转移的风险更高，术后生存期更短。

关键词：
HER2蛋白
总生存期
无瘤生存期
根治术
胃癌
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胃癌为全球范围内最为常见的消化道恶性肿瘤之一，我国胃癌发病率仅次于乳腺癌和肺癌位居第3位，同时也是恶性肿瘤相关死亡的第3大病因[1,2,3]。随着医学技术水平的发展和进步，胃癌发病、诊断及治疗有较大的进展，已经明确胃癌的发病与幽门螺旋杆菌感染、生活方式、基因及表观遗传等因素密切相关[4,5],但是仍缺乏有效预测因子评估胃癌的预后，传统的TNM分期和临床分期缺乏对治疗预后的预测，因此了解相关的分子生物学和基因知识对胃癌的诊断、治疗及预后评估具有十分重要的临床意义。随着基因测序技术的发展，胃癌的精准治疗时代已经到来，各种分子标志物和基因型也许能更好地评估胃癌的预后和指导治疗。近年来，人类表皮生长因子受体2(HER2)成为胃癌相关研究中临床意义最明确，应用最广泛的分子生物标志物之一，HER2为酪氨酸激酶受体，也是EGFR家族中的一员，在肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、侵袭转移等恶性生物学行为中扮演着至关重要的角色[6]。相关文献报道[7],HER2基因在胃癌中的阳性表达率约为12%～20%,但是HER2表达蛋白是否可用于评估胃癌的预后尚存争议，本研究通过检测接受胃癌根治术患者癌组织中HER2表达蛋白，分析其与胃癌患者各个临床病理特征的关系，探讨其对此类患者术后生存预后的预测价值，以期为临床预后评估和分子靶点治疗提供重要依据。

1、资料和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2013年01月至2015年12月期间我院收治的接受胃癌根治术患者的临床病理资料。纳入标准：接受根治性手术治疗且术后病理确诊胃癌；术前临床和影像学检查评估胃癌的临床分期为I-III期；心、肺、肝、肾功能良好，无严重器质性疾病，能耐受手术治疗；临床病理资料完整，并配合术后随访。排除标准：术前临床和影像学检查评估合并有远处脏器转移；同时合并有其他系统恶性肿瘤；围术期因各种手术并发症(出血、感染性休克、全身多脏器功能衰竭)死亡；残胃癌。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集和观察指标

(1)治疗情况：手术方式为D1根治术，标准术式的D2根治术以及D3根治术；胃癌切除范围包括胃近侧次全切除，远侧次全切除以及全胃切除。吻合方式包括：毕I式吻合、毕Ⅱ式吻合、胃空肠或食管空肠Roux-en-Y吻合，术中淋巴结清扫个数、术后病理检查确诊阳性淋巴结个数，并计算出阳性淋巴结个数和总的淋巴结清扫数目的比值从而获得淋巴结转移率。(2)根据术后病理HER2蛋白免疫组化检查结果将患者分为两组，分析两组各临床病理指标包括年龄、性别、BMI、肿瘤大小、肿瘤位置、分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、淋巴结清扫数、淋巴结转移率、脉管侵犯以及神经侵犯。(3)倾向性匹配评分法(PSM)对两组患者进行配对分组，Kaplan-Meier生存分析比较两组术后1年、3年、5年累积无瘤生存率和总生存率。(4)在计算机中输入上述临床病理因素并编码赋值，建立数据库，Cox单因素和多因素进行敏感性分析进一步验证研究结果。

1.2.2 术后随访

采用电话、微信等方式对患者进行术后5年的随访，终点事件包括术后肿瘤复发转移和死亡，相应的无瘤生存时间为手术日至肿瘤复发转移日或随访结束日，总生存时间为手术日至死亡或随访结束日。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，将所有纳入研究的患者按术后HER2蛋白病理检查结果分为HER2蛋白阳性组和HER2蛋白阴性组，t检验或χ2检验比较两组各项临床病理指标，运用1∶1 PSM将Logistic模型估计的倾向性评分相近患者进行配对，再次检验匹配后两组间各临床病理特征的均衡性，Kaplan-Meier生存分析比较匹配后两组术后无瘤生存率和总生存率，Cox回归模型进行敏感性分析，验证HER2表达蛋白对胃癌根治术后生存情况的评估价值，P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 匹配前后两组各临床病理资料比较

研究共纳入354例接受根治手术的胃癌患者，平均年龄(55.82±11.28)岁，其中男性234例(66.1%),女性120例(33.9%),术后5年无瘤生存率和总生存率分别为41.2%和55.7%,按术后HER2蛋白病理检查结果分为HER2蛋白阳性组53例(15.0%)和HER2蛋白阴性组301例(85.0%)。匹配前，肿瘤大小、肿瘤位置、分化程度、肿瘤浸润深度以及淋巴结转移两组间比较具有显著性差异，P<0.05,其他指标如年龄、性别、BMI、淋巴结清扫数、淋巴结转移率、脉管侵犯以及神经侵犯两组间比较虽无明显差异，但均衡性不理想，可能影响研究结果，为得到两组间各项临床病理指标均衡一致的样本，使用PSM法对两组患者进行配对分组，结果共40对倾向性评分估计值十分接近的患者配对成功，达到了最佳匹配效果，匹配后两组间各项临床病理指标达到均衡一致，无明显差异，P>0.05,见表1。

表1 匹配前后两组各临床病理资料比较

2.2 匹配后HER2阳性和HER2阴性两组患者术后无瘤生存率比较

Kaplan-Meier生存分析显示，匹配后HER2阴性胃癌患者术后1年、3年、5年累积无瘤生存率明显高于HER2阳性胃癌患者(83.4%、58.3%、54.3% vs 71.2%、39.1%、30.8%,χ2/P=5.723/0.019),见图1。

图1 匹配后HER2阳性和HER2阴性两组患者术后无瘤生存率比较

2.3 匹配后HER2阳性和HER2阴性两组患者术后总生存率比较

Kaplan-Meier生存分析显示，匹配后HER2阴性胃癌患者术后1年、3年、5年累积总生存率明显高于HER2阳性胃癌患者(100%、87.9%、73.4% vs 88.6%、55.6%、51.2%,χ2/P=4.658/0.035),见图2。

图2 匹配后HER2阳性和HER2阴性两组患者术后总生存率比较

2.4 HER2对胃癌患者根治术后复发转移影响的Cox回归分析

为验证HER2对胃癌患者根治术后无瘤生存的影响，我们采用3种Cox模型进行敏感性分析，Cox单因素分析显示，HER2阳性胃癌患者术后复发转移的风险是HER2阴性患者的4.124倍(OR:4.124,95%CI:3.018～4.894,P=0.002),模型1在校正了年龄和性别2个因素后，HER2阳性胃癌患者术后复发转移的风险是HER2阴性患者的2.415倍(OR:2.415,95%CI:1.783～2.985,P=0.009),模型2校正了表1中所有因素，采用最大似然比前进法，结果显示，HER2阳性胃癌患者术后复发转移的风险是HER2阴性患者的2.132倍(OR:2.132,95%CI:1.524～2.743,P=0.021),见表2。

2.5 HER2对胃癌患者根治术后死亡影响的Cox回归分析

为验证HER2对胃癌患者根治术后总生存时间的影响，我们采用3种Cox模型进行敏感性分析，结果显示，Cox单因素分析显示，HER2阳性胃癌患者术后死亡的风险是HER2阴性患者的4.025倍(OR:4.025,95%CI:3.012～4.986,P=0.005),模型1显示，HER2阳性胃癌患者术后死亡的风险是HER2阴性患者的2.017倍(OR:2.017,95%CI:1.125～2.923,P=0.014),模型2显示，HER2阳性胃癌患者术后死亡的风险是HER2阴性患者的1.783倍(OR:1.783,95%CI:1.136～2.435,P=0.028),见表3。

表2 HER2对胃癌患者根治术后复发转移影响的Cox回归分析

表3 HER2对胃癌患者根治术后死亡影响的Cox回归分析

3、讨论

HER2 基因属于癌基因，其表达蛋白是表皮生长因子受体家族中的成员，HER2基因的高水平扩增可导致HER2蛋白在细胞膜上大量表达，与相应的受体结合，通过PI3K/AKT和Ras/MEK细胞信号传导通路调节肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡和侵袭转移[8,9,10],目前有关HER2的研究大多数集中在乳腺癌。然而，随着人们对HER2认识的加深，研究发现其在胃癌、结肠癌以及膀胱癌等恶性肿瘤的发生发展中也起着至关重要的作用[11,12],但HER2对于这些肿瘤预后和治疗的评估价值目前还尚存争议。

相关文献报道[13],HER2基因在胃癌中的阳性表达率约为12%～20%,本研究纳入共354例接受根治手术的胃癌患者，其HER2阳性表达率为15.0%,与大多数文献报道基本一致。HER2表达状态与胃癌预后的关系尚未明确，WANG DS等[14]的研究发现，与HER2低水平表达的胃癌患者相比，HER2高水平表达患者的预后更差，术后存活的时间明显缩短，且发现HER2 阳性表达多与较晚的临床分期、低分化肿瘤、淋巴结的转移、脉管侵犯密切相关。在一项国外的IV期临床随机对照研究[15]结果显示，对于接受手术治疗的HER2阳性的胃癌患者，术后辅助性化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗组的肿瘤应答率明显好于单纯化疗组，而且患者术后的无瘤生存期、总生存期均显著长于单纯化疗组，本研究匹配前的结果提示，HER2表达状态与肿瘤大小、肿瘤位置、分化程度、肿瘤浸润深度以及淋巴结转移有关。匹配后，Kaplan-Meier生存分析显示，HER2阴性胃癌患者术后1年、3年、5年累积无瘤生存率和总生存率明显高于HER2阳性胃癌患者，提示HER2表达蛋白为影响胃癌患者术后生存情况的独立预测因子，HER2阳性胃癌患者术后肿瘤复发转移的风险更高，术后生存期更短。

尽管相关研究指出[16],HER2表达状态可作为影响胃癌患者生存预后的预测因子，然而也有部分学者发现[17],HER2表达状态与胃癌患者的预后无明显相关性，对胃癌患者的无进展生存期和总生存期影响较小，不能作为一个独立的预测因子，且HER2阳性胃癌患者中只有少量肠型对曲妥珠单抗靶向治疗有效。其可能原因为HER2的检测方法以及表达状态的判定标准不同对结果造成了一定偏颇，导致不能最终明确胃癌患者HER2表达状态，以上问题都需要进一步的研究，寻找到最佳的解决方案。

综上所述，HER2表达蛋白为影响胃癌患者术后生存情况的独立预测因子，HER2阳性胃癌患者术后预后较差，生存期较短。目前，关于HER2状态与胃癌的预后关系仍有争论，我们的研究将为胃癌患者未来的精细化、个体化治疗提供依据。

参考文献:

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[16]宋婷婷,刘宁,宋姗爱,等.HER-2基因拷贝数与胃癌病人术后生存关系分析[J].青岛大学学报(医学版),2023,59(02):179-182.

基金资助:江苏省卫生健康委科研项目(编号:Z2022097);江苏省徐州市卫生健康委科技项目(编号:XWKYHT20200042);江苏省徐州市科技项目(编号:KC22148);

文章来源:吕姣,袁成,赵鸿鹰等.HER2蛋白水平预测胃癌患者根治术后无瘤生存期和总生存期[J].现代肿瘤医学,2023,31(24):4567-4571.