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老年急性心力衰竭患者血清Clusterin、KLK1水平及对病情和预后评估价值

2023-08-24 68 上传者：管理员

摘要：探究血清簇集蛋白(Clusterin)、组织激肽释放酶1(KLK1)与老年急性心力衰竭(AHF)病情关系及对患者预后的评估价值。方法选取2019年7月—2021年10月河北医科大学第二医院心血管内四科收治老年AHF患者80例为研究对象(AHF组),另选取同期在医院行健康体检者80例为健康对照组。根据心功能将AHF患者分为轻度亚组(n=37)和重度亚组(n=43),依据患者是否发生终点事件分为终点事件亚组(n=36)和非终点事件亚组(n=44)。比较各组间的基本资料及血清Clusterin、KLK1水平；Spearman相关性分析AHF患者血清Clusterin、KLK1水平与病情程度之间的关系；Logistic回归分析AHF患者发生终点事件的影响因素；受试者工作特征曲线(ROC)分析血清Clusterin、KLK1对AHF患者预后的评估价值。结果 AHF组SCr、TnI、CK-MB、NT-proBNP、LVEDD、BNP、Clusterin水平显著高于健康对照组(t/P=8.439/<0.001、31.607/<0.001、5.212/<0.001、15.676/<0.001、11.106/<0.001、17.847/<0.001、12.792/<0.001),LVEF、KLK1水平显著低于健康对照组(t/P=3.900/<0.001、8.963/<0.001);终点事件亚组TnI、CK-MB、NT-proBNP、BNP、Clusterin水平均显著高于非终点事件亚组(t/P=8.389/<0.001、3.517/0.001、10.993/<0.001、5.626/<0.001、7.303/<0.001),LVEF、KLK1水平显著低于非终点事件亚组(t/P=2.749/0.007、6.225/<0.001);与轻度亚组患者比较，重度亚组患者血清Clusterin水平显著升高，KLK1水平显著降低(t/P=8.236/<0.001、12.703/<0.001);Spearman相关性分析结果显示，AHF患者血清Clusterin水平与病情程度呈显著正相关(r=0.613,P<0.01),而血清KLK1水平与病情程度呈显著负相关(r=-0.680,P<0.01);Logistic回归分析结果显示，BNP高、Clusterin高、KLK1低是影响AHF患者发展为不良终点事件的危险因素[OR(95%CI)=1.401(1.132～1.735)、1.545(1.219～1.959)、1.624(1.246～2.116)];ROC曲线结果显示，血清Clusterin、KLK1及二者联合评估AHF患者预后的曲线下面积(AUC)分别为0.879、0.834、0.964,二者联合评估AHF患者预后的AUC大于单项预测(Z/P=2.001/0.045、2.712/0.007)。结论血清Clusterin、KLK1对老年AHF病情及预后具有良好的评估价值。

关键词：
急性心力衰竭
簇集蛋白
组织激肽释放酶1
老年人
预后
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急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)是由心脏泵血功能减弱，心肌收缩力降低而引起的临床症状和体征[1,2]。AHF是心血管疾病的终末阶段，常发病于老年患者，再入院率高、致残率高、病死率高，对患者的生活质量产生严重影响[3]。老年AHF早期及时诊断可以有效改善患者症状及预后，因此早期发现预后相关指标并进行相应治疗至关重要。簇集蛋白(Clusterin)作为一种急性期反应蛋白，具有保护细胞、调节补体系统和脂质转运、延缓细胞凋亡等多种生物学功能，在正常生理状态下Clusterin表达水平很低，但在应激病理状况下Clusterin表达水平显著升高[4]。组织激肽释放酶1(kallikrein 1,KLK1)作为激肽释放酶—激肽系统中的一种重要酶，可介导氧化应激和血管收缩，维持心血管内环境稳定[5]。基于此，现分析血清Clusterin、KLK1评估老年AHF患者病情变化的关系及预后价值，旨在为AHF的临床诊治和病情评估提供参考，报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2019年7月—2021年10月河北医科大学第二医院心血管内四科收治老年AHF患者80例(AHF组)为研究对象，男42例，女38例，年龄65～89(75.36±9.13)岁。根据《急性心力衰竭诊断和治疗指南》[6]对AHF患者进行分组，Ⅰ级和Ⅱ级为轻度亚组(n=37),Ⅲ级和Ⅳ级为重度亚组(n=43);以AHF患者在1年内因心力衰竭再次住院或死亡为终点事件，并将AHF患者分为终点事件亚组36例和非终点事件亚组44例。另选取同期在医院行健康体检者80例为健康对照组，男41例，女39例，年龄61～83(73.74±9.68)岁。本研究通过医院伦理委员会批准(2019-000517),受试者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2病例选择标准

(1)纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]的相关诊断标准；②年龄≥65岁；③临床资料完整。(2)排除标准：①肝功能不全者；②合并自身免疫疾病；③合并恶性肿瘤者；④肺源性心脏病和肺动脉高压；⑤合并严重精神疾病者。

1.3观测指标与方法

1.3.1临床资料收集：

性别、年龄、体质量指数(BMI)、血肌酐(SCr)、肌钙蛋白I(TnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、左心室射血分数(LVEF)、N末端钠尿肽前体(NT-proBNP)、心室舒张末期内径(LVEDD)及脑钠肽(BNP)。使用全自动荧光免疫定量分析仪(Getein 1600,基蛋白生物科技有限公司)测定SCr、TnI、CK-MB、NT-proBNP、BNP水平；使用超声心动图(西门子ACUSON 700)测定LVEF、LVEDD。

1.3.2血清Clusterin、KLK1水平检测：

抽取所有研究对象清晨空腹肘静脉血5 ml,血液凝固后4℃离心留取上清，并于-70℃冷冻保存待检测。使用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清Clusterin、KLK1水平，试剂盒购于北京百奥莱博科技有限公司。

1.3.3随访：

主要通过电话或门诊复查的方式对所有AHF患者进行为期1年的随访，患者出现复发或死亡时则随访结束，随访截止时间2022年10月。

1.4统计学方法

采用SPSS 25.0软件分析处理数据。正态分布的计量资料以[Math Processing Error]表示，2组间差异比较使用成组t检验；计数资料以频数或率(%)表示，组间比较行χ2检验；Spearman相关性分析法分析AHF患者血清Clusterin、KLK1水平与病情程度之间的相关性；采用多元Logistic回归分析影响AHF患者发展为终点事件的因素；受试者工作特征曲线(ROC)分析血清Clusterin、KLK1水平对AHF患者预后的评估价值，血清Clusterin、KLK1及二者联合评估AHF患者预后的曲线下面积(AUC)比较采用Z检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组临床资料比较

2组性别、年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05);AHF组SCr、TnI、CK-MB、NT-proBNP、LVEDD、BNP水平显著高于健康对照组(P<0.01),LVEF水平显著低于健康对照组(P<0.01),见表1。

表1健康对照组与AHF组临床资料比较

2.2各组血清Clusterin、KLK1水平比较

与健康对照组/轻度亚组比较，AHF组/重度亚组血清Clusterin水平显著升高，血清KLK1水平显著降低(P<0.01),见表2。

2.3 AHF患者血清Clusterin、KLK1水平与病情程度的关系

AHF患者中，重度患者43例，轻度患者37例，进行Spearman相关性分析时，将重度病情赋值为2,轻度病情赋值为1。结果显示，AHF患者血清Clusterin水平与病情程度呈显著正相关(r=0.613,P<0.01),血清KLK1水平与病情程度呈显著负相关(r=-0.680,P<0.01)。

表2 2组/2亚组血清Clusterin、KLK1水平比较

2.4不同终点事件亚组患者临床资料比较

终点事件亚组和非终点事件亚组患者性别、年龄、BMI、SCr及LVEDD比较差异无统计学意义(P>0.05);且终点事件亚组TnI、CK-MB、NT-proBNP、BNP、Clusterin水平显著高于非终点事件亚组(P<0.01),LVEF、KLK1水平显著低于非终点事件亚组(P<0.01),见表3。

表3不同终点事件亚组患者临床资料比较

2.5影响AHF患者不良终点事件发生的危险因素分析

以AHF患者是否发展为终点事件为因变量(发生=1,未发生=0),以TnI、CK-MB、LVEF、NT-proBNP、BNP、Clusterin、KLK1为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，BNP高、Clusterin高、KLK1低是影响AHF患者发展为不良终点事件的危险因素(P<0.01),见表4。

表4影响AHF发展为不良终点事件的Logistic多因素分析

2.6血清Clusterin、KLK1预测AHF患者预后价值分析

绘制血清Clusterin、KLK1预测AHF患者预后价值的ROC曲线并计算AUC,结果显示，血清Clusterin、KLK1及二者联合预测AHF患者预后的AUC分别为0.879、0.834、0.964,二者联合优于各自单独预测效能(Z/P=2.001/0.045,2.712/0.007),见表5、图1。

表5血清Clusterin、KLK1预测AHF患者预后价值比较

图1血清Clusterin、KLK1预测老年AHF患者预后的ROC曲线

3、讨论

AHF是大多数心血管疾病的严重或终末期，是老年患者多见的心血管急症[8]。AHF是由于急性发作或左心功能障碍导致心肌收缩力削弱，心脏负荷增加，进而引起急性心排血量减少，肺循环压力增加，血液循环阻力增大，引起肺循环出血进而出现急性肺淤血、休克等症状，使患者的并发症、发生率和病死率增加[9,10]。因此，寻找能够准确评估AHF患者预后的生物学标志物对于提高AHF患者生活质量和生存率具有重要意义。

Clusterin作为一种高度保守的跨物种蛋白在多种哺乳动物组织中组成性表达[11]。在某些条件下Clusterin被检测到，并在不同的细胞区中被发现，如线粒体、细胞质、细胞核[12]。有研究发现，当患者发生心肌梗死后，患者心脏和血清中Clusterin水平显著升高，且Clusterin与左心室重构有关[13]。Clusterin是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的组成部分，而HDL-C是冠心病的保护因素，故Clusterin可能对心血管疾病有保护功能[14]。本研究结果显示，AHF组患者血清Clusterin水平异常升高，也与上述研究结果一致。此外AHF发病会伴随着心脏泵血功能减弱，心肌收缩力降低，在此过程中会引发一系列心肌损伤相关指标的改变，本研究中AHF组患者SCr、TnI、CK-MB、NT-proBNP、LVEDD、BNP水平异常升高也证实了这一说法[15,16]。进一步相关分析结果显示，Clusterin水平与AHF患者病情程度呈显著正相关，Clusterin高表达为AHF患者发展为终点事件的独立危险因素，提示Clusterin可能参与了AHF进展，与心功能密切相关，AHF患者心功能下降，刺激心肌组织释放大量Clusterin,从而使Clusterin水平升高，Clusterin水平越高，心功能越差，因此发展为终点事件的风险就越高。

KLK1作为一种典型组织激肽释放酶，广泛表达于肾脏和心血管组织中，有研究显示，KLK1高表达可显著减轻因高血压导致的心肌肥厚和心肌纤维化[17]。KLK1可调控血压、平衡电解质及血管微循环改变，在加重炎性反应、破坏基底膜反应、增强血管通透性等方面发挥重要作用[18,19]。殷雪娇等[18]研究发现，KLK1在老年急性非ST段抬高型心肌梗死患者中呈低表达，预后不良组患者血清KLK1水平显著低于预后良好组。上述研究表明，KLK1在心血管疾病中起着重要作用。本研究结果显示，KLK1可能参与了AHF的发生发展，推测可能是由于KLK1可抑制细胞凋亡和纤维化、促进血管生成等功能，因此在心血管疾病中表达水平较低[20]。进一步分析显示，KLK1水平越低，AHF患者病情越严重，且KLK1低水平是AHF患者进展为不良终点事件的独立危险因素，表明KLK1水平与AHF患者病情严重程度及预后密切相关。ROC曲线结果提示，血清Clusterin、KLK1在评估AHF患者预后中存在一定价值，血清Clusterin联合KLK1评估AHF患者预后可提高预测效能，且联合评估效能优于单一指标，表明血清Clusterin、KLK1两者联合评估具有较高价值，可用于辅助临床预测。

综上所述，AHF患者血清Clusterin水平显著升高，KLK1水平显著降低，两者的异常表达与病情程度密切相关，且两者是影响患者不良结局事件发生的独立危险因素。血清Clusterin、KLK1联合检测对AHF患者预后具有较高的诊断价值，两者有望成为预测AHF患者预后的可靠生物标志物。然而，本研究的样本数量较少，后续可扩大样本量，深层次地探究血清Clusterin、KLK1对AHF的具体作用机制。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突

参考文献:

[5]向恢利,张琼.急性非ST段拾高型心肌梗死病人急诊PCI术后院内死亡危险因素分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2017 15/19):2437-2439.

[6]中学会营底学分舍,中血病杂委员会力亮提诊治指电二[J].医学未与2010 86 605-515 10 39691 .

[7]中医学会血营病学分,中华心血营病杂志集量委员中国心力豪遗诊谢济治指南2014[J],中国实用多村医生杂志,2015 42198-12.

基金资助:河北省自然科学基金面上项目(H2020206504);河北省医学科学研究课题(20230057)~~;

文章来源:黄柳,崔坤,田小超等.老年急性心力衰竭患者血清Clusterin､KLK1水平及对病情和预后的评估价值[J].疑难病杂志,2023,22(08):791-795+803.