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银翘败毒方治疗新型冠状病毒感染(轻型)

2024-11-08 132 上传者：管理员

摘要：目的：评价银翘败毒方治疗新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)轻型患者的临床疗效及安全性。方法：采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，纳入250例COVID-19轻型患者，随机分为试验组和对照组各125例。试验组给予银翘败毒方，对照组给予安慰剂，两组疗程均为14 d。以核酸转阴时间为主要结局指标，以核酸转阴率、临床症状消失时间/率、转普通型/重型率、病死率、不良事件等为次要结局指标。结果：脱落5例(试验组2例、对照组3例),形成符合方案集245例(试验组123例、对照组122例)。试验组核酸转阴时间短于对照组(9.85 d vs 10.79 d,P<0.05)。治疗第14天，试验组核酸转阴率高于同期对照组(P<0.05);治疗第7天、10天，两组核酸转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组发热、咳嗽、乏力、腹泻消失时间短于对照组(P<0.05)。两组其他症状消失时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗第4天、7天的发热消失率，治疗第7天、10天的咳嗽、乏力消失率均高于同期对照组(P<0.05)。两组均未发现转为普通型或重型病例，未出现死亡病例。两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论：银翘败毒方能够缩短COVID-19轻型患者核酸转阴时间，提高患者核酸转阴率，加快发热、咳嗽、乏力等临床症状的消失。

关键词：
COVID-19
SARS-CoV-2
急性呼吸道传染性疾病
新型冠状病毒感染
银翘败毒方
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新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的急性呼吸道传染性疾病[1-3]。随着SARS-CoV-2的进化和变异，奥密克戎(Omicron)变异株成为主要流行株，全球感染人数不断激增，但致病力明显下降，90%以上感染者表现为无症状和轻型[4-6]。中医药治疗COVID-19疗效显著，得到了国家和世界卫生组织的肯定与认可[7]。本研究团队结合河南省地域特点，以疏风清热、化湿败毒为法研发银翘败毒方，获得河南省医疗机构制剂批件[豫药制备字(Z20220101000)],前期临床观察认为，该方对轻型患者具有较好的临床疗效，但缺乏明确的循证医学证据。本研究通过规范化的试验设计，旨在评价银翘败毒方治疗COVID-19轻型患者临床疗效和安全性，以期为临床应用提供循证证据。

1、资料与方法

1.1 研究设计

采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，使用R语言将受试者随机分为试验组和对照组。本研究已通过河南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(2022HL-433),在中国临床试验注册中心完成注册(ChiCTR2200065467),所有受试者均签署知情同意书。

1.2 一般资料

病例来源于2022年10月30日至2022年11月29日在河南中医药大学第一附属医院驻郑州市会展中心医学观察点收治的COVID-19轻型患者。本研究共纳入250例COVID-19轻型患者，随机分为试验组与对照组各125例。两组患者性别、年龄、身高、体质量、过敏史、疫苗接种、既往合并疾病及合并用药等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.3 诊断标准

参照国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[8]中的疾病诊断标准和临床分型标准。

1.4 病例纳入与排除标准

1.4.1 病例纳入标准(自拟)

(1)符合上述诊断标准的COVID-19轻型患者，确诊时间(从病毒核酸检测首次阳性至入院治疗的时间)不超过3 d; (2)年龄18～80岁，男女不限；(3)筛选前12 h内主要临床症状(发热、咳嗽、乏力、胸闷、气短、腹胀、腹泻等)至少出现1个及以上症状；(4)自愿接受治疗，签署知情同意书。

1.4.2 病例排除标准(自拟)

(1)神志不清、意识障碍、痴呆、各种精神病患者；(2)计划妊娠、妊娠及哺乳期妇女；(3)合并活动性肺结核、肺脓肿等其他感染疾病的患者；(4)合并肿瘤患者；(5)合并慢性肾脏疾病(包括慢性肾脏疾病3—5期),慢性肝脏疾病(如肝纤维化、肝硬化，或血清天门冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶≥3倍正常值上限);(6)合并严重的心脑血管疾病(心力衰竭、心肌病、脑血管病变伴严重后遗症者等);(7)已知对治疗药物过敏者；(8)正在参加其他药物的临床试验者。

1.5 治疗方法

两组均按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[8]给予西医一般治疗，如实记录用药情况。试验组同时给予银翘败毒方，对照组给予银翘败毒方安慰剂，每日1剂，分2次口服，疗程14 d, 符合解除隔离管理标准即可停止用药。安慰剂由5%的药物及调味剂等组成，颜色及口感与试验组保持一致。药物由河南中医药大学第一附属医院制剂室统一提供，制备工艺为加水煎煮提取，离心，滤过，浓缩，加入防腐剂、调味剂，混匀，灌装，灭菌，即得。银翘败毒方质量检查中，其外观性状澄清，成分薄层检查、相对密度测定、pH值、装量及微生物限度均符合该医疗机构制剂质量标准。

1.6 观察指标

1.6.1 主要结局指标

核酸转阴时间：以连续2次核酸检测结果阴性为转阴标准，从病毒核酸检测首次阳性至首次阴性的时间为核酸转阴时间。

1.6.2 次要结局指标

(1)核酸转阴率：治疗第4、7、10、14天各进行1次评价；(2)临床症状消失时间：临床症状包括发热、咳嗽、胸闷、气短、乏力、腹胀、腹泻，以临床症状消失且稳定至少24 h作为消失标准，治疗第4、7、10、14天各进行1次评价；(3)临床症状消失率：治疗第4、7、10、14天各进行1次评价；(4)转普通型/重型率：参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[8]中的临床分型标准，评价两组受试者研究期间转普通型/重型的例数及比例；(5)病死率：评价两组受试者研究期间死亡的例数及比例。

1.6.3 安全性指标

研究期间观察记录不良事件的发生情况，研究结束时评价1次。

1.7 统计学方法

由第三方统计人员江苏法迈生医学科技有限公司进行研究数据的盲态审核和统计分析，于2023年2月9日进行数据揭盲。采用SPSS 22.0建立数据库并进行统计分析。计数指标采用频数和构成比描述，组间比较采用列联表式χ2检验；计量指标采用均数±标准差

进行描述，组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般情况

研究结束脱落5例(2例未按试验方案服药，3例拒绝继续服用药物),形成符合方案集245例，其中试验组123例，对照组122例。

2.2 主要结局指标

试验组平均核酸转阴时间为9.85 d, 短于对照组的10.79 d, 组间差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者核酸转阴时间比较

2.3 次要结局指标

2.3.1 两组患者核酸转阴率比较

治疗第14天，试验组核酸转阴率(99.2%)高于对照组(86.1%),差异有统计学意义(P<0.001);治疗第7天、10天两组核酸转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者核酸转阴率比较

2.3.2 两组患者临床症状消失时间比较

试验组发热、咳嗽、乏力、腹泻消失时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),胸闷、气短、腹胀消失时间比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组患者临床症状消失时间比较

2.3.3 两组患者临床症状消失率比较

治疗第4天、7天，试验组发热消失率高于对照组(P<0.05);治疗第7天、10天，试验组咳嗽、乏力消失率均高于对照组(P<0.05);其他症状消失率比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组患者临床症状消失率比较

2.3.4 转普通型/重型率

研究期间，两组均未发生转为普通型或重型的病例。

2.3.5 病死率

研究期间，两组均未发生死亡的病例。

2.4 不良事件

研究期间共发生24例不良事件，其中试验组发生16例(13.0%),包括腹泻14例，腹胀1例，胃胀1例；对照组发生8例(6.6%),包括腹泻5例，恶心反酸2例，恶心呕吐1例。两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3、讨论

中医药在COVID-19的防治全过程中发挥了重要作用[9]。COVID-19属于“湿毒疫”范畴，风邪犯肺、内有湿热为轻型/普通型患者常见病机[10-11]。针对常见病机研发具有疏风清热、化湿败毒功效的银翘败毒方由金银花、连翘、青蒿、射干、虎杖、薏苡仁等13味药物组成，银翘败毒方治疗COVID-19轻型患者具有一定的疗效优势。本研究采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，以客观评价银翘败毒方治疗COVID-19轻型患者的临床疗效和安全性。

3.1 缩短病毒核酸转阴时间、提高转阴率

病毒核酸转阴是判断COVID-19患者治疗有效的重要依据，也是患者解除隔离、达到出院标准的关键指标[12]。基于国际注册平台分析COVID-19相关临床研究，多以病毒核酸转阴时间及转阴率为主要结局指标[13]。陈怡洁等[14]发现，上海市1 781例奥密克戎变异株感染COVID-19患者核酸转阴时间为10.3 d。Hu等[15]对来自全国23家医院284例 COVID-19患者进行随机对照试验发现，连花清瘟胶囊联合西医常规治疗不能有效缩短核酸转阴中位时间(11 dvs12 d,P>0.05)。一项纳入300例未住院COVID-19轻型患者的随机对照试验显示，金花清感颗粒组核酸转阴率与安慰剂组比较，差异无统计学意义(44.19%vs44.61%,P>0.05)[16]。本研究结果显示，试验组核酸转阴时间低于对照组(P<0.05),试验组治疗第14天核酸转阴率高于对照组(P<0.05),提示银翘败毒方能够有效缩短核酸转阴时间，提高核酸转阴率，促进疾病康复。

3.2 减轻临床症状，改善临床预后

临床症状评价是COVID-19疗效评价与预后评估的重要指标[17]。基于文献计量学对中医药防治COVID-19相关临床研究进行总结，发现临床症状改善情况是首要关注的结局指标[18]。COVID-19轻型患者的临床表现多样，多以发热、干咳、乏力为主，或伴有其他不适[8]。Chen等[19]对上海市885例COVID-19轻型患者进行随机对照研究显示，荆银固表方能够改善患者发热、咳嗽、乏力、鼻塞、流涕等症状，但与安慰剂比较，组间症状消失率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Sheng等[20]纳入10项研究1 083例COVID-19患者进行Meta分析显示，疏风解毒胶囊联合西医常规治疗可以缩短发热消失时间(P<0.05),但咳嗽、乏力、鼻塞、流涕等症状消失时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究重点观察治疗前后患者发热、咳嗽、乏力、胸闷、气短、腹胀、腹泻症状的改善情况。结果显示，试验组发热、咳嗽、乏力、腹泻症状消失时间明显短于对照组(P<0.05),试验组治疗第4、7天的发热消失率与治疗第7、10天的咳嗽、乏力消失率均高于同期对照组(P<0.05),表明银翘败毒方能够促进患者发热、咳嗽、乏力等症状的消退。

COVID-19重症患者病情危重，病死率高，预后较差[21],降低重症转化具有重要临床意义。奥密克戎感染COVID-19队列研究显示，奈玛特韦片/利托那韦片可以降低住院和死亡风险[22]。世界卫生组织发布的团结试验结果并未显示瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦和干扰素方案的病死率有差异。本研究未发生转重及死亡病例，可能与受试者年轻、并发症少、疫苗接种率高等有关。

3.3 安全性评价

研究期间共发生24例不良事件，均以腹泻为主，症状轻微，经及时处理后好转。两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05),提示银翘败毒方具有较好的安全性。

综上，银翘败毒方治疗COVID-19轻型患者能够缩短核酸转阴时间，提高核酸转阴率，改善患者发热、咳嗽、乏力等临床症状，为其临床应用提供循证依据。同时也存在一定局限性：受医学观察点条件限制，未进行血液标本等安全性检查；未设置随访等。

参考文献:

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基金资助:全国名老中医药专家传承工作室项目{国中医药人教函[2022]75号}; 呼吸疾病中医药防治国家中医药传承创新团队项目(ZYYCXTD-C-202206);国家中医药管理局新型冠状病毒感染中医药应急专项资助项目(2023ZYLCYJ02-14);河南省疫情防控应急科研攻关项目(221111312000,211100310500);

文章来源:李建生,赵敏,田曙光,等.银翘败毒方治疗新型冠状病毒感染(轻型)[J].中医学报,2024,39(11):2459-2464.