冠状病毒是一大类病毒，感染人类后，患者表现为从普通感冒到重症肺部感染等不同临床症状，例如中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）。2019年12月以来，一种以前尚未在人类中发现的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在不明原因肺炎患者中被发现。新型冠状病毒直径60~140nm，在电镜下可以观察到病毒包膜中的棍状糖蛋白刺突使病毒呈冠状或冠状外观，故而被命名为冠状病毒[1]，高通量测序揭示了一种新型β冠状病毒[2]，石正丽等[3]报道SARS-CoV-2与SARS-CoV有79.5％的基因组序列相似性。此外，研究人员还发现SARS-CoV-2可能的宿主是蝙蝠，该病毒可导致严重的呼吸道疾病[4]。SARS-CoV-2可经接触传播、飞沫传播，患者的结膜囊中也可以检测到SARS-CoV-2，但通过临床分析，并不支持通过结膜途径的病毒传播[5]。该病毒会导致腹泻，且相关报道已从粪便中分离出活菌株，增加了粪口传播可能性[6]。国内外文献均报道人际传播，并迅速蔓延[7,8,9]。世界卫生组织将SARS-CoV-2感染的肺炎命名为“COVID-19”(coronavirusdisease2019)[10]。首批41例COVID-19患者临床数据分析提示，13例重症监护室（ICU）患者中5例死亡，28例非ICU患者中1例死亡。与非ICU患者相比，ICU患者的血浆白细胞介素（IL）-2、IL-7、IL-10、炎症蛋白（IP）-10，单核细胞趋化蛋白（monocytechemotacticproteinMCP）-1，重组人巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α和肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症指标更高，提示免疫系统已经出现致命的细胞因子风暴现象，在COVID-19重型、危重型患者中发生概率较高，特别是部分有基础性疾病的患者[11]。在炎症风暴的作用下，引起多器官衰竭甚至死亡。为了阐述细胞因子风暴与COVID-19患者病情发展、转归、治疗的关系，笔者对COVID-19重型患者细胞因子风暴与相关抗病毒药及免疫治疗研究进展综述如下。

1、OVID-19与炎症风暴

1.1COVID-19与细胞因子风暴

细胞因子风暴，又称为细胞因子瀑布级联(cytokinecascade)，或高细胞因子血症(hypercytokinemia)，是一种严重的危及生命的疾病。许多细胞群体可产生细胞因子，它是一种相对分子质量小的蛋白质分子（<60000），可在免疫细胞之间传导信息，细胞因子与中性粒细胞及巨噬细胞之间存在着特定的正反馈机制[12]。机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)和多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)的重要原因。最早由FERRARA等[13]于1993年在移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD)中提出，是机体对于病毒、细菌、纳米材料等外界刺激所产生的一种过度免疫。多种病毒感染，如SARS-CoV、2009甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒，均可导致细胞因子风暴，其重症感染患者的血清中IL-17、IP-10、IL-6、枯否细胞(Kupffercells,KC)、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、重组人干扰素γ诱导单核细胞因子等细胞因子的水平显著增高。细胞因子风暴在上述病毒导致的ARDS中具有重要作用[14,15,16,17]。病毒感染还会干扰细胞因子信号传导并助长细胞因子风暴[18]。抵抗病原体需要炎症反应，但是由于不受控制的炎症细胞因子风暴而引起的过度炎症是许多疾病的病因[19]。诸如IL-1b、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子负责早期反应，并放大了炎症反应[20]，而抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13等）具有相反的作用，因为它们限制了炎症反应[21]。

1.2COVID-19及细胞因子风暴对不同靶器官的攻击

2020年1月1—20日在湖北省武汉市金银潭医院招募的99例患者中，多数患者淋巴细胞绝对值降低，表明与SARS-CoV一样，SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞。呼吸道黏膜传播并感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周？细胞和免疫细胞（如淋巴细胞）的变化。死亡患者中17例为ARDS，其中11例在短时间内恶化并死于MODS。严重的病例有肌酐升高，凝血紊乱，肝酶表达水平改变，循环休克，血管渗漏，弥散性血管内凝血和多器官系统衰竭[21]。在这些疾病的早期阶段就会出现严重的急性呼吸道感染症状，其中一些患者迅速发展为ARDS、急性呼吸衰竭和其他严重并发症[24]。

1.2.1肺部损伤

SARS患者肺部的分析显示，肺实变和水肿伴有胸腔积液、局灶性出血和气管支气管树内的粘液脓性物质。弥漫性肺泡损伤是SARS肺部的一个显著组织学特征。其他变化包括肺透明膜形成、肺泡出血和肺泡腔纤维蛋白渗出，并在后期观察到间隔和肺泡纤维化，这些结果与致命SARS患者外周血中中性粒细胞和单核细胞数量增加以及CD4+T和CD8+T细胞数量降低相关[24]。

尽管在几个国家有许多实验室确诊的病例和死于MERS-CoV感染，但只有一份人类MERS的尸检报告。对该患者肺组织的分析显示，胸腔、心包和腹腔积液与全身充血、水肿和肺实变有关。与SARS-CoV感染相似，弥漫性肺泡损伤是肺部的一个显著特征。此外，上皮细胞坏死，细支气管上皮脱落，肺泡水肿，肺泡间隔增厚。肺部病变的严重程度与MERS患者肺部中性粒细胞和巨噬细胞的广泛浸润以及外周血中这些细胞的较高数量相关[25]。

急性肺损伤及宿主免疫应答引起的的急性呼吸窘迫综合征是COVID-19患者肺功能受损的主要方式。在1099例COVID-19确诊患者中，840例进行了肺部断层扫描。其中76.4%被发现有肺炎症状，最常见的情况是肺部的片子有“磨玻璃样渗出”现象（50%）和“双侧斑片状阴影”（46%），即肺部出现了阴影[26]。ICU患者入院时胸部CT图像的典型发现是双侧多发性小叶和段下巩固区。非ICU患者的典型胸部CT表现显示双肺毛玻璃样渗出及亚段实变[11]。COVID-19死亡患者尸检组织学检查显示双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维粘液样渗出物。右肺显示出明显的肺细胞脱落和透明膜形成，符合ARDS的病理表现。左肺组织显示出肺水肿和透明膜形成，提示早期ARDS。双肺中均可见到间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润。在肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞，其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核，双嗜性的细胞质内颗粒和明显的核仁，表现出病毒性细胞病变样改变[27]。COVID-19患者5%～30%会在短时间内进展为急性ARDS，且具有较强的传染性。呼吸支持技术是重急性呼吸道感染和ARDS患者最重要的生命支持手段。肺保护通气下调了机械敏感的促炎途径，从而导致肺泡中性粒细胞积聚减少，IL-6、IL-8和TNF的血浆水平降低[29]。

1.2.2肾脏损伤

通过临床病例和文献分析，在51例患者中，有32例发现尿蛋白，占63%。而这32例患者中，64%患者在入院第1天就被检测出尿蛋白，提示在入院前或是入院当日就可能存在肾脏损伤的可能性，这为采取肾脏功能保护措施提供了明确的起始时间点。COVID-19患者可能存在肾脏损伤，并建议在感染确诊患者（特别是重型、危重型患者）入院时，尽早关注患者肾脏损伤情况，必要时采用多种肾脏保护措施，以降低危重患者病死率[30]。SARS-CoV-2与SARS-CoV使用相同受体血管紧张素酶2(angiotensinconvertingenzymeII，ACE2)进入细胞[2]，且ACE2mRNA在肾细胞尤其是肾小管细胞表达水平高，SARS-CoV-2可与ACE2结合进入肾小管细胞，从而引起细胞毒性及肾功能异常，肾衰竭发生率远高于SARS，强烈建议及时检测重型患者肾功能。研究人员还发现ACE2在睾丸细胞如生精管与间质细胞中高均表达，表明睾丸也是SARS-CoV-2潜在靶点[30]。康复的男性患者，尤其是年轻的男性患者可能需要跟进和评估生殖功能。

1.2.3心脏损伤

36例COVID-19重型患者中，16例（44%）出现了心律不齐[31]。SARS-CoV-2导致心肌损伤可能与心肌细胞高表达ACE2有关，SAＲS-CoV-2通过ACE2进入并感染细胞，导致心肌细胞直接损伤、缺氧诱导损伤、微血管损伤、内皮细胞脱落、细胞因子/炎症介导损伤。微血管及内皮损伤的同时，局部炎症和促凝因子产生，从而导致血栓形成，类似于流感后心肌梗死的增加[32]。SUN等[33]认为重型患者免疫系统被过度激活或者失去控制，就会产生极端的免疫反应，释放大量细胞因子，造成细胞因子风暴，反过来攻击宿主，也可能是重型患者心肌损伤的机制。炎症因子进入血液循环，可分别作用于循环当中的白细胞、红细胞、血小板、血管内皮细胞等，继而产生血小板聚集因子、前列腺素、过氧化物合成酶、白三烯、一氧化氮等等细胞因子，由这些因子作用可使血液中C反应蛋白（CRP）、α2-巨球蛋白以及纤维蛋白原等浓度增加，而白蛋白和转铁蛋白降低。其最终结局一方面造成整个心脏大循环的高排低阻。另一方面外周微循环的紊乱，形成外周组织细胞血运血供障碍。研究显示使用改善心肌能量代谢的药物可以改善患者症状和心脏功能，对于新冠感染患者可能因ARDS或严重心肌损伤、心率失常导致的心力衰竭，注射用磷酸肌酸钠有积极的治疗意义，快速供能及保护心肌细胞膜，且抑制细胞内自由基产生。病程早期预防，可显著减少心肌损伤，改善心脏功能，改善临床转归，另外辅酶Q及维生素C在心肌保护方面也起着重要作用[35]。

1.2.4肝脏损伤

感染SARS病毒的患者出现肝损伤，2015年韩国暴发的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）导致患者肝酶升高。这意味着感染这两种冠状病毒会导致患者肝功能受损。COVID-19除了呼吸系统症状外，还表现出各种程度的肝损伤迹象。一项流行病学研究显示，99例COVID-19患者中，有43例出现了不同程度的肝功能损伤，其中1例表现为严重肝损伤[22]。进一步研究使用两个独立队列的单细胞RNA-seq数据对健康肝脏组织特异性表达ACE2的细胞类型进行了评估，发现胆管细胞高特异性表达SARS-CoV-2受体ACE2，而肝细胞则表达很低。这些结果表明，COVID-19患者出现的肝损伤可能是SARS-CoV-2直接与ACE2阳性胆管细胞结合导致胆管功能障碍，或是治疗药物引起的毒副作用，而不是SARS-CoV-2直接与肝细胞结合引起[36]。这些结果提示医疗工作者，需要注意患者的肝反应，尤其是与胆管细胞功能有关的肝反应，需要对出现肝功能异常的COVID-19患者进行特别护理。研究表明，甘草甜素具有抗SARS-CoV的作用。它抑制了病毒的吸附和渗透，在病毒吸附期间和之后均有效，鉴于甘草甜素的低毒性，其对SARS的抗病毒作用以及与ACE2的潜在相互作用，值得测试其对抗COVID-19的功效。国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性药物性肝损伤为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)。同时表示，异甘草酸镁是唯一明确的DILI治疗用药，最高等级1A类证据；甘草酸二铵肠溶胶囊可用于轻-中度肝损伤型DILI和混合型DILI（2B类证据）[37]。

2、疗

2.1消除病因——抗病毒治疗

病毒感染会干扰细胞因子信号传导并助长细胞因子风暴，而细胞因子风暴在MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2病毒导致的ARDS中具有重要作用，针对COVID-19患者的抗病毒治疗显得尤为重要。张永振等[37]公布SARS-CoV-2基因组序列信息，通过对患者支气管肺泡灌洗液样本的RNA测序鉴定出了一种来自冠状病毒科的新型RNA病毒，对完整病毒基因组（29903个核苷酸）的系统进化分析表明，该病毒与一组SARS样冠状病毒（Betacoronavirus属，Sarbecovirus亚属）最相似（89.1％核苷酸相似性），对SARS-CoV-2基因组序列的初步分析表明，4种SARS-CoV-2酶的催化位点高度保守，与相应的SARS-CoV和MERS-CoV酶具有高度的序列相似性。SARS样冠状病毒相关治疗药物包括疫苗、单抗、寡肽和肽分子、干扰素治疗及小分子药物，但是上述药物和生物制品开发需要数月到数年。因此，考虑将现有的SARS-CoV和MERS-CoV抗病毒药物应用于COVID-19是适宜的[38]。

2.1.1广谱抗病毒药

以核苷类似物与蛋白酶抑制剂等为代表的广谱抗病毒药，主要用于抗艾滋病及抗肝炎病毒。核苷类似物分为已批准的核苷类似物（法匹那韦和利巴韦林）和实验性核苷类似物（瑞德西韦和加利地西韦）为代表的病毒靶向药物。目前Favuravavir联合干扰素-α（CHICTR090029）和巴比妥韦（CHICTR09009554）治疗COVID-19的随机试验已开展；瑞德西韦可抑制2019-nCoV，2020年1月6日，1例美国COVID-19患者接受瑞德西韦静脉注射后康复[39]。2020年2月初开展了两项III期临床试验，以评估COVID-19患者静脉注射瑞德西韦的疗效（NCT04252664和NCT04257656）。经批准的蛋白酶抑制药包括二硫仑、洛匹那韦和利托那韦，据报道对SARS和MERS具有活性[40]。采用洛匹那韦和利托那韦治疗COVID-19患者的临床试验（如ChiCTR2000029539）已经开始。Darunavir(达芦那韦，TMC114)是一种HIV-1蛋白酶抑制药，对野生型和多药耐药HIV-1菌株均具有有效的抗病毒活性。达芦那韦由于其高的遗传屏障和功效被批准用于HIV治疗的蛋白酶抑制剂（PI），专家认为尽管新的抗逆转录病毒药物可能会随着时间的流逝而出现，但达芦那韦仍然是多经验受试者的一种有价值的选择，并在简化治疗方案中发挥作用[42]。该药物已获得美国食品药品管理局（FDA）批准，与利托那韦及其他抗逆转录病毒药物联合用于曾接受抗逆转录病毒药物但疗效不佳的HIV-1感染者，鉴于它的安全及有效性，可作为治疗COVID-19的潜在药物之一。宿主靶向药物有聚乙二醇干扰素α-2a和α-2b已批准用于治疗HBV和HCV[42]，可用于刺激COVID-19感染患者的先天性抗病毒反应，现已开始干扰素的试验，例如聚乙二醇干扰素与利巴韦林（ChiCTR2000029387）的抗HCV组合。相关研究还报道瑞德西韦与α-干扰素，二者通过不同机制发挥抗病毒作用，因此二者联合使用或可提高疗效。此外，α-干扰素还可抑制感染部位的炎症反应，因此二者联用既是对因治疗，也是对症治疗[43]。

2.1.2氯喹

氯喹是一种广泛应用的抗疟疾和自身免疫性疾病药物，磷酸氯喹是一种碱性化合物，可抑制SARS及AH5N1体外的复制与传播[44,45,46]，其作用机制体现在三方面：可通过提高内吞体pH值抑制细胞对病毒的内吞作用；还可通过抑制SARS-CoV-2与人体细胞ACE2受体的结合，从而抑制病毒的侵入；它可抑制TNF-α和IL-6的产生和释放，具有免疫调节作用，可减少免疫病理性损伤。瑞德西韦与氯喹宿主靶向药物小分子免疫调节剂在体外可有效控制SARS-CoV-2，提示磷酸氯喹与瑞德西韦可能在体内对SARS-CoV-2也具有较强的抑制作用[47]，由于这些化合物已经在患者中使用并有安全记录，并且被证明对多种疾病有效，研究者们建议应在COVID-19患者中评估这两个药物，目前正在开放性试验（ChiCTR2000029609）中进行评估。

2.1.3抗流感病毒药物

硝唑尼特被批准用于腹泻治疗，但相关研究提示它可抑制广泛的甲型和乙型流感病毒，包括甲型流感（pH1N1）和禽流感A（H7N9）以及对神经氨酸酶抑制剂具有抗性的病毒。硝唑尼特还可以抑制多种其他RNA和DNA病毒的复制，包括呼吸道合胞病毒，副流感，冠状病毒，轮状病毒，诺如病毒，乙型肝炎，丙型肝炎，登革热，黄热病，日本脑炎病毒和人类免疫缺陷病毒，亦可是治疗COVID-19的潜在研究药物[48]。体内实验表明，阿比多尔通过抑制IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α的水平，促进IL-10的表达水平，但并未显着影响IFN-α和IFN-γ的水平，显著降低死亡率，减轻病毒引起的肺部损伤和病毒滴度，经体外测试，两种H1N1病毒对ARB同样敏感[49]。阿比多尔已被证明可以抑制许多不同家族的病毒，包括正粘病毒12，副粘病毒13，picorna14，bunya15，rhabdo16，reo13，toga17，hepadna18，hepaci11、19-22和floviridae23及寨卡病毒的抗病毒潜力[50]，磷酸氯喹及阿比多尔已被纳入最新版COVID-19诊疗方案[51]。

2.2免疫疗法——抵抗炎症因子风暴

2.2.1糖皮质激素

临床上对于细胞因子风暴尚无特异性治疗手段，直接降低细胞因子风暴最常用、最有效的药物仍是糖皮质激素，是最常用的免疫调节药，可调节免疫活性和减轻各种重大疾病的炎症[52,53]。由于现有证据的方法存在局限性，糖皮质激素治疗仍存在争议性。世卫组织关于疑似COVID-19时严重急性呼吸道感染临床管理的指南（于2020年1月28日发布）建议不要使用皮质类固醇，除非另有说明。

来自CLARK等[54]的评论性文章指出，临床证据暂不支持用糖皮质激素治疗COVID-19导致的肺损伤，没有临床数据表明在治疗由RSV、流感、SARS-CoV或MERS-CoV引起的呼吸道感染中，糖皮质激素可带来效果，且会增加流感患者的死亡率和继发感染率，导致SARS-CoV和MERS-CoV的清除受损以及幸存者中糖皮质激素治疗的并发症增加。没有明确的证据支持COVID-19感染患者会受益于糖皮质激素治疗，而且更可能面临糖皮质激素治疗带来的风险。因此在非临床试验的情况下，糖皮质激素不应该用于治疗COVID-19导致的肺损伤或休克。

针对上述观点，在临床实践中，医生倾向于危重患者使用糖皮质激素，观察性研究中存在的选择性偏倚可能导致了研究中观察到糖皮质激素治疗组患者数增加，认为不确定的临床证据不应成为COVID-19患者放弃使用的理由[55]。由于缺乏明确的证据但由于临床迫切的需求，中国胸科学会的专家们就此制定了专家共识-《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》[56]。一项回顾性研究发现，合理的使用糖皮质激素可以降低危重症SARS患者的死亡率，缩短住院时间，且不会引起激发感染及其他并发症[57]。最新版诊疗方案也提出针对重型、危重型患者，可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3~5天）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2mg·kg-1·d[55]。然而，值得注意的是，糖皮质激素并不是用得越多越好。一项荟萃分析综合了来自10个试验1137例SARS的最新证据显示，SARS患者中更高的累积剂量和更长的类固醇治疗时间更有可能导致骨坏死[58]。

2.2.2其他免疫疗法

除了糖皮质激素，还有多种药物如免疫抑制剂可用于治疗细胞因子风暴。近年来，针对细胞因子风暴中某种特异细胞因子进行靶向治疗（如特异细胞因子的单克隆抗体或核酸适配体、特异的重组蛋白）应用于临床。嵌合抗原受体T（chimericantigenreceptorT，CAR-T）细胞疗法是一种新型的细胞免疫疗法，已广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括急性白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤[59]。尽管具有显著的临床效果，但该疗法的副作用不可低估，即细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS），该综合征是全身性免疫风暴，涉及活化的免疫细胞释放的大量细胞因子，导致多系统损坏，甚至导致死亡。根据毒性分级和临床表现，尤其是对于持续持续的高热，低血压休克，急性呼吸衰竭以及CRS毒性迅速恶化的患者，建议早期应用抗IL-6受体抗体托珠单抗（tocilizumab）[60]。报道显示，COVID-19重型患者的CD4+T和CD8+T水平降低很常见，且IL-6和IL-10水平较高明显高于轻症组，提示抗IL-6单抗理论上也可以用于治疗新型冠状病毒引起的细胞因子风暴[61]。目前，据中国临床试验注册中心显示，“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究”已经通过临床试验注册（注册号：ChiCTR2000029765）。该项研究的目的是托珠单抗在普通型（含重症高危因素）及重型新型冠状病毒患者的有效性和安全性评价。在国家卫健委办公厅联合国家中医药管理局办公室联合发布的“关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）的通知”中已经明确将IL-6进行性上升作为病情恶化的临床警示指标[63]。

干细胞治疗能够抑制促炎因子过度增加，通过改善微环境促进内源性修复，从而抑制肺部急性炎症进展，缓解呼吸窘迫症状。已有研究表明间充质干细胞可有效用于MERS-CoV的治疗[64]。自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞是一类独特的免疫细胞，具有靶向癌细胞和与适应性免疫相互作用的能力，研究报道其具有抗SARS-CoV的能力[64]。同种异体NK细胞疗法（CYNK-001）是一种冷冻保存的同种异体NK细胞治疗方法，相关研究在评估其作为治疗和预防冠状病毒的潜在疗法。胸腺肽是一种免疫调节药物，通过促使T-淋巴细胞成熟，调节和增强人体细胞免疫功能。目前胸腺肽α1与其他药物联合治疗的临床试验研究已经开始。一种SARS-CoV特异性的人单克隆抗体CR3022与SARS-CoV-2具有较强的结合能力（KD6.3nmol），提示其具有治疗新冠肺炎的可能[65]。

2.3其他治疗药物及方法

疫苗可用于预防感染或降低疾病严重程度，从而有助于疫情的防控。由于疫苗研发过程涉及病毒毒株分离和选取、体外实验、动物实验、临床试验和行政审批等程序，因此所需时间较长。目前，SARS-CoV-2部分识别位点已经找到，可用于疫苗研发[66]。据专家估计疫苗成功研制需要至少3个月，甚至可长达18个月。

抗氧化应激作用的代表中药有以（连翘、金银花、鱼腥草等）为代表的清热解毒类，活血化瘀类（牡丹皮、丹参、桃仁等），益气扶正类（黄芪、人参、党参等）三类。在中医理论、临床应用及药效机制多层面都具有大量研究文献支持。其中黄芩、连翘、丹皮、丹参等均已被纳入COVID-19的诊疗方案中。这些中药在COVID-19临床治疗中的应用，可能有助于减轻过度的炎症反应和氧化应激状态，从而减轻重型患者的临床症状[67]。除上述药物，既往研究表明还有其他药物可能对细胞因子风暴有效，过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，鞘氨醇-1-磷酸受体1激动剂，环氧合酶2抑制剂，抗氧化剂，抗肿瘤坏死因子疗法，静脉内免疫球蛋白疗法，他汀类药物和其他潜在的治疗策略[68]。

由于缺乏有效的药物，治疗的重点可能还是对症支持和呼吸支持。根据病情，COVID-19重型患者输注免疫球蛋白G。值得注意的是，早期呼吸支持有助于COVID-19患者疾病恢复和改善预后[69]。SARI疾病如SARS、MERS、新型甲型H1N1、流感病毒性肺炎（pH1N1）等的部分患者可快速进展为急性呼吸衰竭，19%～32%SARS患者需要住ICU接受呼吸支持治疗。另外，还有新发展起来的血液净化治疗措施，对传统疗法没有反应且威胁生命的情况下，ECMO救援技术可作为康复的桥梁[70]。目前，已对于新型冠状病毒已经建立一些有效的治疗方案，对重型、危重型患者采取多种生命支持手段，高通量氧辅助、无创面罩通气、小潮气量肺保护性通气、体外膜肺氧合等辅助治疗都已经取得较好的效果[71]。

3、论

很多COVID-19重型患者的死亡是由于细胞因子风暴引起的严重并发症如ARDS及MODS。目前临床上对于细胞因子风暴尚无特异性治疗手段，多采用抗病毒、糖皮质激素及靶向免疫疗法、中药等联合治疗措施。靶向治疗，如应用单克隆抗体、核酸适配体或特异的重组蛋白等措施，是未来的治疗方向。另外，COVID-19重型、危重型患者治疗中积极防治并发症及呼吸支持与循环支持也是极为重要的措施。

参考文献：

[1]中国疾病预防控制中心.国家病原微生物资源库公布首株新型冠状病毒毒种信息[OL].(2020-02-01).

[34]张彬,赵宏.磷酸肌酸的心肌保护机制及其在心脏疾病中的应用.医学综述.2008,14(2):262-263.

[43]]田成,向明.瑞德西韦与α-干扰素联用治疗新型冠状病毒肺炎的可行性分析[J].医药导报,2020,39(04):477-482.

[51]国家卫生健康委办公厅.新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)(国卫办医函145号)[S/OL].(2020-02-18).

[56]赵建平,胡轶,杜荣辉,等.新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议[J].中华结核和呼吸杂志,2020(03):183-184.

[62]托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心､随机对照临床研究[Z].中国临床试验注册中心,(2020-02-13).

[67]程韶,舒冰,赵东峰,等.基于炎症-氧化应激角度探讨中药对新型冠状病毒肺炎的干预作用[J/OL].世界科学技术-中医药现代化:1-7[2020-02-26].

吴佳俊,夏黑云,王小华.新型冠状病毒肺炎重型患者的细胞因子风暴及药物治疗研究进展[J/OL].医药导报:1-15[2020-06-15].