2019年12月，湖北省武汉市出现多例新型冠状病毒性肺炎病例。2020年2月，世界卫生组织将该病毒正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2，SARS-CoV-2所导致的感染被命名为2019冠状病毒感染肺炎。冠状病毒属冠状病毒科，是一组具有外套膜的正链单股RNA病毒，可导致动物和人类不同程度的呼吸道、肠道、肝脏和神经系统疾病[1-3]。其下包括4属：α-CoV、β-CoV、γ-CoV、δ-CoV。短短二十年来，冠状病毒已引发了包括严重急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒和目前的SARS-CoV-2在内的3次传染病大流行[4-6]。三类冠状病毒均属于β-CoV，传播速度快，重症可导致严重呼吸综合征和死亡。目前，COVID-19已成为全球关注的突发公共卫生事件，但仍缺乏直接抗病毒治疗药物。本文分析了SARS-CoV-2的临床特征，并探讨了既往暴发的SARS-CoV和MERS-CoV治疗方法，以期为患者的治疗提供参考。

1、流行病学

2019年12月，COVID-19的爆发被报道与武汉华南海鲜和动物批发市场有关[7]。2020年1月下旬，《柳叶刀》首次报道了6例死于COVID-19感染的病例，主要为急性呼吸窘迫综合征和急性心脏损伤[8]。截止2020年2月15日，疫情相关公告显示全国COVID-19累计确诊病例66581例，现存确诊病例56563例，现存疑似病例8969例，现存重症病例11053例，累计治愈出院病例8494例，累计死亡病例1524例[9]。自首例中国境外COVID-19患者在泰国被报道，目前，SARS-CoV-2引起的COVID-19患者已在全世界多个国家被发现[10]。

2020年2月18日，国家卫生健康委员会办公厅与国家中医药管理局办公室联合发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[11]中，对潜伏期进行了描述“基于目前的流行病学调查，新型冠状病毒肺炎潜伏期1~14天，多为3~7天”。同时，提示对潜伏期描述仅基于目前流行病学调查，随着流行病学数据的增加可能对潜伏期有进一步的新认识。我国除湖北省外的其他省份疫情已呈现散发增长趋势，与武汉疫情爆发时间比较，大约滞后1~2周，仍需警惕可能在局部疫情爆发可能[12]。

2、传播与临床特征

2.1 传播起源

SARS-CoV-2引起的COVID-19最初可能是通过动物传染给人类，因初始感染患者均自述到过武汉华南海鲜和动物批发市场，大量家禽、蛇、蝙蝠和野生动物等在批发市场内被交易。越来越多的研究显示，初始的动物传人，随后的人传人，导致了病毒的大爆发[13,14]。为确定SARS-CoV-2的天然病毒库，在疫情早期，有研究[15]自患者体内获取了全长基因组序列，将这些病毒序列与其他病毒进行比较，发现其与蝙蝠SARS-CoV相似度为79.5%，与另一种蝙蝠冠状病毒相似度为96.0%。然而，COVID-19的起源仍在调查中。华南农业大学的研究[16]表明，从穿山甲分离的病毒序列与SARS-CoV-2相似度高达99.0%，蝙蝠可能是新冠病毒的天然宿主，而穿山甲可能为该病毒的潜在中间宿主。

2.2 临床特征

SARS-CoV-2在人类中的传播被认为是接触感染者的上、下呼吸道分泌物及唾液，或不适当的手卫生、1.8米内的咳嗽和打喷嚏，通过呼吸道和口腔也可能是眼睛进行传播[17]。目前尚不清楚其他体液和分泌物是否具有传染性，但除另有证明，对于感染者的所有体液都应假定其具有传染性。有报道[18]显示，医院内的人传人占感染总数的41%，而医护人员是主要的被感染群体。早期感染病例鲜有关于儿童的报道，但实际上不仅是成年人，儿童也可感染SARS-CoV-2[19]。从全国患者的年龄分布来看，各年龄段人群均对新型冠状病毒均没有抵抗性，只要满足传播条件均可被感染。对全国4021例确诊患者（诊断日期截至1月26日）的分析也表明各年龄段人群普遍易感，其中30~65岁患者占71.45%，10岁以下儿童患者占0.35%[9]。老年人和患有哮喘、糖尿病、心脏病等基础疾病的患者感染病毒的风险可能增加，一旦感染SARS-CoV-2，更易出现严重症状，如急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、感染性休克、心肌损伤甚至死亡[8,19,20]。

被感染的患者暴露后，一般潜伏期为4~10天，表现为咳嗽、发热、呼吸困难，较少出现肌痛、鼻出血、咽喉痛、头痛、精神错乱、腹泻、恶心和呕吐以及胸痛[8,20,21]。对COVID-19患者进行血液学检测，多表现为白细胞增多、白细胞减少、淋巴细胞减少、肝转氨酶升高、CRP升高、D-二聚体升高、血沉升高和贫血[8,20,21]。胸部CT和X线图像显示多数患者双侧肺受累，有多个实变区和毛玻璃样阴影[21]。

有报道显示，武汉本地感染者的死亡率远高于外地感染者[18]。同时，北京感染较轻的患者病情出现好转[22]。2020年1月29日，WHO预估COVID-19死亡率为2%，而SARS-CoV和MERS-CoV的死亡率分别为>10%和>35%[23]。

3、潜在的直接抗病毒药物治疗方案

目前，尚无预防和治疗COVID-19的特效药物。基于SARS-CoV-2暴发的巨大挑战，除现有支持性护理（充分休息、提供补液和镇痛药）外[24]，还需追溯既往其他冠状病毒暴发的治疗历史，以获得潜在的直接抗病毒治疗方案。有研究表明，SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV具有相同的系统发育特征，尽管它们在遗传学上是不同的[7]。此外，结构分析表明SARS-CoV-2与SARS-CoV进入体内均会激活血管紧张素转化酶2受体，但这两种冠状病毒与受体的亲和性尚不明确[16]。通过计算机模拟，发现SARS-CoV蛋白酶3CLPro与SARS-CoV-2蛋白酶同源，提示以上蛋白可能是蛋白酶抑制剂的靶点[25]。因此，用于靶向SARS-CoV和MERS-CoV的抗病毒治疗可能为SARS-CoV-2治疗提供一些思路。

3.1 利巴韦林

2002年，很多SARS患者（包括第1例SARS患者）都使用了抗病毒药物利巴韦林和糖皮质激素治疗，但临床疗效仍存在争议。利巴韦林是一种合成的核苷类抗病毒剂，于1972年被发现，具有广谱的抗病毒活性，对DNA和RNA病毒均有抑制作用，通常以雾化形式用于成人和儿童的呼吸道合胞病毒性肺炎的治疗[26]。LeeN等[27]观察到大多数患者在接受利巴韦林和泼尼松龙治疗后2周内体温正常，肺部斑片影消失。然而，利巴韦林的副作用被广泛报道，SARS患者中，58%的患者发生低钙血症，61%的患者出现溶血性贫血，46%的患者发生低镁血症[26]。此外，利巴韦林联合干扰素在MERS-CoV患者中的疗效也欠佳。有研究[28]表明，给予5例MERS-CoV危重患者口服利巴韦林联合皮下注射IFN，无1例患者存活。另一项研究[29]表明，口服利巴韦林联合IFN的治疗组28d存活率与对照组（支持治疗与观察组相似）比较差异无统计学意义。因此，无论是SARS还是MERS，利巴韦林的应用均未显示明显获益，不推荐单药治疗，最新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[11]诊疗方案中，建议利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用。

3.2 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦是临床治疗艾滋病的一线用药，主要通过与病毒蛋白酶结合抑制蛋白酶功能。洛匹那韦是有效成分，具有抑制病毒复制的作用，利托那韦发挥辅助作用，本身并没有抗病毒活性，但可阻止洛匹那韦被降解，从而提高洛匹那韦的体内浓度[30]。事实上，洛匹那韦/利托那韦在体外被证实可抑制SARS-CoV蛋白酶3CLPro[31]。SARS患者采用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗，21d后病死率显著低于历史对照的单用利巴韦林治疗组，两组比较差异有统计学意义[32]。洛匹那韦/利托那韦在MERS患者中也有获益。有个案报道利巴韦林联合洛匹那韦/利托那韦成功治疗1例64岁的MERS患者[33]。此外，一项关于洛匹那韦/利托那韦对MERS患者的临床试验正在研究中，并且是目前唯一正在进行的双盲随机、安慰剂对照试验（NCT02845843）[34]。

洛匹那韦/利托那韦对SARS和MERS患者的疗效表明，这种组合可能为SARS-CoV-2感染患者提供一种潜在的治疗效果。国家卫生健康委颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[11]指出，洛匹那韦/利托那韦可试用于新型冠状病毒的抗病毒治疗。洛匹那韦/利托那韦针对SARS-CoV-2治疗已进入4期随机对照试验（NCT04255017），有望改善患者临床结局。

3.3 瑞德西韦

瑞德西韦是一种核苷类似物，尚未在任何国家获得批准上市。瑞德西韦属于先导药物，进入人体以后需首先被细胞激活，后再抑制病毒的RNA聚合酶，从而阻断病毒核糖核酸的复制，发挥抗病毒活性。瑞德西韦本是针对埃博拉病毒研发的药物，在体外显示出很强的抗丝状病毒疗效，后被发现对SARS、MERS病毒具有较好的抑制效果[35]。鉴于目前的流行情况，HolshueML等[36]对美国首例感染SARS-CoV-2的患者静脉使用瑞德西韦，患者第二天临床症状体征明显改善，血氧饱和度恢复至94%~96%，且未出现任何不良反应。提示瑞德西韦可有效控制病毒感染，为SARS-CoV-2感染爆发患者提供一种潜在的治疗可能。

两项直接针对SARS-CoV-2治疗的临床试验已取得了一定进展，除洛匹那韦/利托那韦的临床试验（NCT04255017）外，瑞德西韦已进入3期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT04252664），这些研究可能有助于指导治疗并改善SARS-CoV-2患者的临床结局。

3.4 其他抗病毒药物

3.4.1 达芦那韦、阿比多尔达芦那韦是第二代HIV-1蛋白酶抑制剂，2006年7月首次在美国上市，达芦那韦与其他逆转录病毒药物联合应用可治疗HIV，选择性抑制病毒感染细胞HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，抑制病毒复制发挥疗效[37]。

阿比多尔由苏联开发，是一种广谱抗病毒药物，用于预防和治疗人类甲型流感、乙型流感及流感后并发症，通过嵌入膜脂进而抑制病毒颗粒与内体膜之间及病毒颗粒与质膜之间的膜融合，对许多病毒，如包膜病毒、非包膜病毒、DNA、RNA等都具有抗病毒活性[38]。李兰娟团队于2020年2月4日宣布达芦那韦与阿比多尔均能有效抑制SARS-CoV-2，该团队体外细胞实验[39]显示，达芦那韦在浓度300μmol/L时，与未用药组比较，抑制冠状病毒效率达280倍；而阿比多尔在浓度10~30μmol/L时，与未用药组比较，抑制冠状病毒效率达60倍。李兰娟团队建议将达芦那韦和阿比多尔列入第六版肺炎诊疗方案，而最新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[11]明确指出，阿比多尔可试用于新型冠状病毒的抗病毒治疗。尽管达芦那韦、阿比多尔体外实验结果疗效明显，但在体内的有效性还需进一步验证。

3.4.2 法匹拉韦

法匹拉韦是一种广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本上市，可选择性抑制流感病毒RNA聚合酶，用于甲型流感与乙型流感的抗病毒治疗[40]。法匹拉韦除具有抗流感病毒活性外，还可阻断其他RNA病毒的复制，包括黄病毒、呼吸道合胞病毒、肠病毒等[[40]。国家卫健委于2020年2月4日召开新闻发布会[41]，报道已发现法匹拉韦等一批上市药物具有抗病毒活性，但还需临床试验和动物实验进一步验证。

4、干扰素

当患者细胞遭受病毒袭击后，其自身可分泌和合成一种物质，称为干扰素，可干扰病毒复制、增强细胞抗病毒能力。干扰素分为I型和II型，宿主自身产生的干扰素及干扰素反应对于控制病毒复制尤为关键[42]。也可通过重组干扰素、干扰素诱导剂增强干扰素效应[3]。

在体外和动物模型中，重组干扰素α和重组干扰素β均可抑制SARS-CoV和MERS-CoV的复制，与其他抗病毒药物（利巴韦林、利托那韦、洛匹那韦）的联用已应用于治疗SARS-CoV和MERS-CoV患者[29]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[11]明确指出，雾化吸入干扰素α可作为抗新型冠状病毒的试用治疗措施，以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除疗效。

5、疫苗及抗体

5.1 单克隆抗体

SARS及MERS是全球性的公共卫生威胁，截止目前，尚无针对这两类疾病批准上市的疫苗。单克隆抗体已成功应用于治疗各类疾病，使用中和性单克隆抗体是一种被动免疫治疗方法，是针对新兴病毒的有效预防和治疗剂[43]。目前，多个针对SARS及MERS的中和性单克隆抗体正进行一项I期临床试验，有望治疗新型病毒性疾病。有研究[44]发现首个疗法可能是针对SARS-CoV-2表面的刺突蛋白的中和性单克隆抗体。但选择抗体的过程必须严谨，需在细胞模型和动物模型中进行严格测试，确认其可中和SARS-CoV-2并预防和治疗感染。

5.2 康复患者血清

基于已康复患者血液来源的免疫疗法可用于治疗包括SARS冠状病毒、甲型H5N1流感病毒、麻疹病毒等引发的感染[45]。针对SARS-CoV-2，感染病毒后康复的患者可产生多种高滴度的多克隆抗体，其中一些抗体可能会中和病毒并防止再发感染。可通过捐赠康复者血浆并输注到感染患者体内达到抗病毒效果[9]。截止目前，全国已有较多COVID-19康复患者，必要时可提供血浆用于SARS-CoV-2感染的治疗。

6、儿童COVID-19患者的治疗

浙大儿院发布的《儿童2019冠状病毒病（COVID-19）诊疗指南（第二版）》[46]中明确提到，目前尚无儿童COVID-19患者使用的有效抗病毒药物。可试用ɑ-干扰素雾化，具体方案为雾化吸入IFN-α2b注射剂：普通型每次10万~20万IU/kg，重型每次20万~40万IU/kg，2次/天，疗程5~7天；洛匹那韦/利托那韦片（200mg/50mg），推荐剂量为体质量7~15kg，推荐剂量12mg/3mg/kg；体质量15~40kg，推荐剂量10mg/2.5mg/kg；体质量>40kg，按成人剂量每次400mg/100mg，每日2次使用，疗程1~2周；或可加用利巴韦林静脉输注，每次10mg/kg（最大量500mg/次），2~3次/天。但以上药物的疗效、疗程及安全性尚未明确。

7、小结

短短20年，人类经历了3次由冠状病毒带来的严重疾病爆发，从2002年的SARS-CoV、2009年的MERS-CoV，到最近的SARS-CoV-2，亟需引起高度关注，识别并消除人畜共患病源是防止新的动物对人类传播事件的首要工作。随着COVID-19疫情的蔓延，全世界科学家正积极探索潜在的有效药物，WHO正协调全球的新型冠状病毒疫苗研发工作，非常时期也出现了各种药物的大胆尝试，但符合新药研发规律及伦理要求，开展科学严谨的临床试验才是药物的试金石。

目前，应对SARS-CoV-2疫情最有效的方法仍是早发现、早隔离，讲卫生、做好防护、增强自身免疫力，全国人民上下齐心、众志成城，定能早日攻克病毒难关！

参考文献:

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