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新型冠状病毒相关神经系统损伤及可能机制

2024-07-03 120 上传者：管理员

摘要：严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2引发新型冠状病毒感染全球大流行，尽管病毒感染后主要表现为呼吸道疾病，但越来越多的研究表明新型冠状病毒能够引发多种神经系统损伤，例如脑炎、脑病、吉兰-巴雷综合征和“长新冠”综合征等。新型冠状病毒引发神经系统并发症的确切机制仍不明确，本文对新型冠状病毒感染引起相关神经系统损伤的临床表现以及可能的病理机制进行综述，有助于提前识别神经症状和预防危重症发生。

关键词：
作用机制
呼吸道症状
急性呼吸系统综合征
新型冠状病毒
神经系统损伤
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2019年12月，新型冠状病毒感染(COVID-19)疫情出现，随后引起COVID-19的新型冠状病毒被国际病毒分类委员会正式命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2),引起的全球大流行被称为COVID-19。COVID-19主要表现为呼吸道症状，然而在新型冠状病毒流行期间出现了大量COVID-19相关神经系统损伤患者，与轻度和中度COVID-19患者相比，重度COVID-19患者神经系统疾病的患病率更高且预后更差。新型冠状病毒通过多种途径引发神经精神系统损伤，如何正确识别、评估和管理新型冠状病毒感染相关神经系统并发症，对防治新型冠状病毒感染而言充满挑战，本文就新型冠状病毒相关神经系统损伤的临床表现以及可能的病理机制进行综述。

1、嗅觉和味觉障碍

嗅觉和味觉障碍在COVID-19中非常常见，80%的患者存在主观嗅觉障碍，常同时合并味觉减退，约25%的患者仅表现为嗅觉障碍[1]。一项荟萃分析纳入了13 480例COVID-19患者，最常见的神经系统表现包括味觉障碍(19.6%)和嗅觉缺失(18.3%)[2]。与重度COVID-19患者相比，轻度和中度COVID-19患者更常出现嗅觉和味觉障碍[3,4],与COVID-19相关的嗅觉和味觉障碍通常在数周内缓解，约25%的患者在2周内恢复[1,4,5]。

关于COVID-19引起嗅觉和味觉障碍的病理机制并不明确，COVID-19患者的磁共振成像显示嗅球不对称、嗅裂可逆性水肿，这些可能参与了病毒感染后的嗅觉减退[6,7]。血管紧张素转换酶2(ACE2)被认为是病毒入侵细胞的重要结合蛋白，广泛表达于鼻咽部、口腔黏膜细胞中[8,9]。另一个与病毒进入细胞密切相关的蛋白是切割病毒刺突蛋白的跨膜蛋白丝氨酸蛋白酶2,利用单细胞测序技术结合免疫染色研究显示，ACE2和跨膜蛋白丝氨酸蛋白酶2表达在嗅区黏膜的支柱细胞、基质细胞以及嗅球血管的周细胞，而在嗅觉神经元和嗅球上未见表达，因此新型冠状病毒最初是通过感染非神经元类型的细胞，而不是嗅觉神经元或嗅球，造成短暂的嗅觉缺失，如果伴随着炎症反应的进展，单核细胞以及T细胞大量募集，炎症细胞因子包括白细胞介素6等大量分泌，进而导致嗅觉上皮神经元损伤和死亡，从而造成较长时间的嗅觉障碍[10]。

2、神经血管疾病

2.1缺血性脑卒中

多项研究表明，COVID-19患者脑卒中风险显著升高。一项病例回顾分析表明COVID-19患者脑卒中的发生率为1.6%,COVID-19患者脑卒中风险显著高于流感患者[11]。另一多中心的病例研究纳入了2 147例COVID-19患者，其中38例患者合并有缺血性脑卒中，并发肺栓塞的发生率和死亡率显著高于不合并脑卒中的患者[12]。美国107家医院的21 073例COVID-19住院患者中，160例发生了急性缺血性脑卒中，与不合并脑卒中的COVID-19患者相比，合并脑卒中的COVID-19患者的重症监护以及机械通气的比例显著升高[13]。

COVID-19相关急性缺血性脑卒中的发病机制涉及到SARS-CoV-2与血管内皮细胞ACE2受体相结合，诱导细胞因子风暴，释放多种细胞因子包括白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子等，高水平的细胞因子诱导血管通透性增加，渗出水肿增加；炎症反应直接损伤靶器官，进而导致低氧血症；同时细胞因子风暴激活高凝级联反应从而诱发大血管和小血管血栓以及静脉系统栓塞[14]。

2.2出血性脑卒中

美国107家医院21 073例COVID-19住院患者中，除了160例发生缺血性脑卒中之外，129例发生了其他类型脑卒中，其中包括44例脑出血、33例蛛网膜下腔出血、21例硬膜下出血[13]。西班牙医学中心回顾1 683例COVID-19住院患者，1.4%的患者发生了脑血管疾病，其中21.7%发生了出血性脑卒中[15]。

COVID-19相关出血性脑卒中发病机制仍不明确，有研究表明COVID-19重症感染常引发凝血功能障碍，多脏器衰竭，引起出血转化[16];另推测，SARS-CoV-2通过结合ACE2和下调其水平，减慢了血管紧张素Ⅱ向血管紧张素(Ⅰ-Ⅶ)的转化，较高水平的血管紧张素Ⅱ增加血管收缩和外周血管阻力，血管收缩可能导致脑血管破裂从而引发脑出血[17];ACE2表达在包括胶质细胞、脑桥、延髓以及脑血管内皮细胞上[18],病毒与ACE2的结合直接导致血脑屏障的破坏，脑血流自我调节失衡，导致脑出血[19];病毒与脑血管内皮细胞的ACE2受体结合，诱导内皮细胞炎症，直接破坏血管，引发脑出血[20]。

3、脑病

脑病是指由于大脑局部或广泛受损导致的精神状态改变而影响脑的高级神经功能和兴奋性的一组脑损害临床综合征。对继发于严重的COVID-19全身炎症反应或中枢神经系统免疫机制介导的脑病被认为是最常见的COVID-19相关中枢神经系统并发症[21],据统计，约50%的COVID-19住院患者合并脑病[22]。COVID-19相关脑病的诊断必须包括：①明确诊断的COVID-19感染；②感染和脑病症状的时间关联性；③排除其他与COVID-19感染不相关的病因(如原发性器官衰竭、中毒或者原发性自身免疫疾病);④鉴别排除其他脑部疾病。

英国国立医院分析43例存在COVID-19相关神经系统并发症患者的资料，10例诊断了脑病，表现为谵妄、激越、精神障碍和认知执行功能障碍[23]。另有研究发现在12 601例COVID-19住院患者中，1 092例发生了急性脑病，表现谵妄、嗜睡和意识水平下降，脑病患者年龄偏大，更多合并肥胖、高血压病、糖尿病、心脏病、慢性阻塞性肺疾病和慢性肝肾疾病，接受重症监护治疗、插管和死亡的比例更高[24]。

脑病发生机制涉及败血症、低氧血症、系统性炎症和细胞因子风暴等多个方面[25]。新型冠状病毒容易引发免疫介导性脑病，白细胞介素1和6及肿瘤坏死因子α等激活细胞因子会导致血脑屏障的损伤。随着血脑屏障损伤的加剧，细胞因子渗透到脑实质，特别是在血脑屏障较弱的颞叶，强烈的炎症反应和血液物质进入大脑会导致癫痫发作和脑病[26]。

4、脑/脊髓炎

COVID-19可并发脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎(包括急性播散性脑脊髓炎/急性出血性白质脑炎、急性坏死性脑炎/急性出血性坏死性脑炎、自身免疫性脑炎、急性横断性脊髓炎以及其他不能分类的脑/脊髓炎)。临床表现为意识障碍、精神异常、癫痫发作、认知障碍、肢体无力、肌张力障碍、共济失调、感觉障碍、痛性痉挛或便尿障碍等[27]。有研究者系统回顾分析了182例脑脊髓炎患者，包括109例脑炎患者、26例脑膜脑炎患者、35例急性播散性脑脊髓炎患者、12例急性坏死性(出血性)脑炎患者，脑脊液化验异常不足50%,78例存在磁共振成像异常表现，169例脑电图表现异常，13例脑脊液检测出病毒颗粒，7例检测出自身抗体。

免疫介导的炎症物质迁移入中枢神经系统常与细胞因子风暴同时发生，通过分子模拟或者免疫高反应诱导鞘内合成或者系统合成自身抗体，血脑屏障削弱后病毒刺突蛋白与神经细胞表面的ACE2受体具有高亲和性，因此病毒通过受损的血脑屏障经血源性直接侵入，病毒沿着嗅球或者其他颅神经直接进入中枢，因此，尽管存在病毒直接感染引发中枢神经系统炎症的可能性，但脑脊髓炎更可能的机制是由免疫介导或者自身免疫反应所致[27]。

5、吉兰-巴雷综合征(GBS)

GBS的临床表现为对称性四肢运动和/或感觉障碍，可累及颅神经和自主神经，有学者系统回顾了73例GBS患者的临床特征，男性占68.5%,大部分均有呼吸道症状和/或系统症状，感染COVID-19后6周内出现周围神经损害表现，临床变异型的分布以及电生理亚型类似于经典GBS,其中经典感觉运动型和急性炎性脱髓鞘多发神经病更多发，脑脊液蛋白细胞分离的典型表现占71%,所有病例的脑脊液中均未检测出新型冠状病毒的核酸，70%以上预后良好，其中大多数患者接受了静脉注射免疫球蛋白[28]。

COVID-19相关GBS与感染后经典GBS具有类似特征，静脉免疫球蛋白治疗有效，均提示可能具有共同的免疫介导的病理机制[28]。脑脊液细胞数正常，未检测出病毒核酸，均不支持病毒直接感染，但是缺乏敏感特异的脑脊液核酸检测技术，同时检测时机滞后，可以部分解释脑脊液核酸阴性的偏倚[28]。由新型冠状病毒激活的细胞因子也可以触发神经和肌肉内外的血管炎，无论是否存在分子模拟，COVID-19患者严重肌无力的时间进程提示可能与血管炎或肌炎有关。

6、长期并发症

感染COVID-19后出现一系列包括神经和精神症状在内的多系统、持续的综合征，被称为“长新冠”,感染6个月后存在3种最常见的症状是疲劳、劳累后不适和认知障碍。其中包括9种神经精神症状亚型，包括认知障碍、语言言语、记忆、头痛、嗅觉及味觉、睡眠、情绪情感、幻觉和感觉运动症状。感觉运动症状是最常见的亚型，占比高达91.4%,85.1%患者表述脑雾和认知障碍，包括注意力不集中、执行和解决问题以及决策困难等，72.8%患者记忆力下降，48.6%经历了言语困难。一项对3 762例COVID-19患者的调研中，3 505例在初次感染后仍持续存在症状，2 454例症状持续至少180 d, 91.8%的研究对象“长新冠”症状持续时间超过35周[29]。

“长新冠”的病理生理机制可能涉及到多个方面，包括新型冠状病毒持续蓄积于组织中、免疫失衡(伴或不伴潜伏病原再激活，例如疱疹病毒、EB病毒和人疱疹病毒6型的重新激活)、新型冠状病毒对微生物的影响、自身免疫反应和分子模拟所致的自身免疫启动、伴内皮功能障碍的微血管血栓、脑干和/或迷走神经的信号通路异常等[30]。

神经病理机制涉及到持续的自身免疫紊乱、慢性神经炎症、凝血功能异常以及内皮损伤导致的血管功能障碍、神经元退变等，病毒可能通过细胞表面的ACE2受体进入神经元，扰乱线粒体功能，影响能量产生和蛋白折叠，异常折叠和聚集的蛋白导致脑退变[31],磁共振成像显示COVID-19患者不仅存在局灶脑萎缩[32],正电子发射断层成像显示“长新冠”患者大脑的代谢活动降低[33]。

7、小结

迄今为止，COVID-19在全球范围内仍存在，越来越多的证据表明新型冠状病毒感染后出现一系列神经系统并发症，对于一些COVID-19患者而言，神经系统症状可能是感染首发症状，甚至是唯一症状，同时神经系统并发症也是COVID-19患者预后不良的危险因素，随着人们对COVID-19神经系统并发症认识的逐步加深，对感染人群进行神经系统专科评估，有助于早期发现，减少重症，强化疫情防控。本综述主要讨论了新型冠状病毒对神经系统的损害，包括急性期的脑卒中、脑病、脑脊髓炎以及慢性病程的“长新冠”等，并初步分析了可能的病理机制，包括由病毒直接入侵感染引起，或由免疫功能失衡所致，或是血管内皮损伤及血栓形成的结果，或是继发于全身性炎症风暴的反应，或是上述多种机制的共同作用所致。随着研究的深入，可为制定有效的COVID-19感染后神经系统并发症的评估和预防措施提供重要线索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

[7]李芳菲,冀晓东,沈文,等.COVID-19相关中枢神经系统损伤的发病机制及影像学表现[J].国际医学放射学杂志,2023,46(2):173-176,201.

[9]张明鑫,路宁,王佳,等.新型冠状病毒细胞受体血管紧张素转化酶Ⅱ在消化道及其肿瘤中的表达[J].现代肿瘤医学,2020,28(7):1229-1233.

基金资助:国家自然科学基金(82071342)~~;

文章来源:李晓晴,袁鹏,刘广志.新型冠状病毒相关神经系统损伤及可能机制[J].中国医药,2024,19(07):1100-1103.