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阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染高危患者的真实世界研究

2024-07-12 101 上传者：管理员

摘要：目的探讨阿兹夫定用于治疗新型冠状病毒感染高危患者的疗效。方法收集2022年12月8日至2023年1月31日上海交通大学医学院附属第六人民医院急诊医学科就诊的新型冠状病毒感染患者的临床资料。以年龄校正查尔森合并症指数(age-adjusted Charlson comorbidity index, aCCI)≥1分筛选出高危患者379例，根据使用不同抗病毒治疗药物分为阿兹夫定组(221例)和其他药物组(奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦，158例),并设定年龄、性别、体重指数(BMI)和aCCI作为混杂因素，采用1∶1倾向性评分匹配方法，比较匹配后两组患者预后差异，评价使用阿兹夫定进行抗病毒治疗的效果。主要预后指标为确诊后60 d内病死率，次要预后指标为住院率、重症率、高级呼吸支持使用率、抗原核酸转阴时间、症状缓解时间。结果阿兹夫定组患者平均年龄小于其他药物组[岁：(74.0±12.8) vs.(77.1±13.2)],平均aCCI评分低于其他药物组[分：4(3,5)vs. 4(3,6)],差异均有统计学意义(P均<0.05)。匹配后两组各纳入患者136例，两组患者年龄、性别、aCCI和BMI等混杂因素差异无统计学意义(P>0.05)。匹配后阿兹夫定组较其他药物组住院率高(80.1%vs.50.5%,P<0.001)、平均核酸抗原转阴时间长(d:10.0 vs. 7.0,P=0.003)、平均症状缓解时间长(d:14.0 vs. 11.0,P=0.019)、病死率低(8.1%vs.17.6%,P=0.019)以及高级呼吸支持使用率低(11.0%vs.21.3%,P=0.021)。Logistic回归分析显示，使用阿兹夫定是具有高危因素的新型冠状病毒感染患者发生死亡(OR=0.436,P=0.023)和使用高级呼吸支持(OR=0.457,P=0.023)的保护因素。结论与奈玛特韦片/利托那韦和莫诺拉韦相较，阿兹夫定治疗具有高危因素的新型冠状病毒感染患者，在降低病死率、减少高级呼吸支持使用率方面有更好临床疗效。

关键词：
倾向性评分
新型冠状病毒
真实世界研究
阿兹夫定
预后
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新型冠状病毒感染因其高传染性、特效药缺乏，对人类生命和健康产生严重威胁[1,2]。奥密克戎毒株BA.7、BA.5.2是新型冠状病毒感染的主要毒株[3]。年龄>65岁、合并心脑血管疾病、免疫功能缺陷的患者是罹患重型/危重型新型冠状病毒感染的高危人群[4]。重型/危重型新型冠状病毒感染患者病死率高、住院时间长，给社会造成巨大经济负担[5,6]。抗病毒治疗是新型冠状病毒感染的主要的治疗措施之一。早期进行抗病毒治疗可有效抑制病毒复制，降低患者体内病毒载量，控制感染进展，降低病死率[6,7,8]。

阿兹夫定是我国自主研发、靶向抑制逆转录酶的抗病毒药物。根据新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[4],阿兹夫定被推荐用于轻/中型新型冠状病毒感染的成年患者。真实世界研究[9,10,11,12,13]发现，阿兹夫定可降低新型冠状病毒感染患者的病死率，缩短住院时间和核酸转阴时间。但目前少有对于阿兹夫定治疗奥密克戎毒株感染重型/危重型高危患者的临床研究[14,15],且存在样本量少，纳入人群高危因素不确定等不足。奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦自2021年12月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗新型冠状病毒感染，大量临床研究证实了其疗效，现已被各国认可用于新型冠状病毒感染治疗[16,17]。

本研究拟回顾性收集新型冠状病毒感染的重型/危重型高危患者的临床数据，比较使用阿兹夫定和其他抗病毒药物患者的预后，评价阿兹夫定对新型冠状病毒感染高危患者的疗效。

1、资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2022年12月8日至2023年1月31日上海交通大学医学院附属第六人民医院急诊医学科就诊的新型冠状病毒感染重型/危重型高危患者379例。

有下列因素的患者为重型/危重型高危人群，包括：①年龄>65岁，尤其是未全程接种新冠病毒疫苗；②有心脑血管疾病(含高血压)、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病以及维持性血液透析；③免疫功能缺陷(如艾滋病、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退);④肥胖[体重指数(BMI)≥30 kg/m2];⑤晚期妊娠和围产期；⑥重度吸烟。本研究定义年龄校正查尔森合并症指数(age-adjusted Charlson comorbidity index, aCCI)≥1分的患者为高危患者。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①初诊为新型冠状病毒感染轻型/中型；②aCCI≥1分。排除标准：①其他病原体肺炎；②使用两种及以上抗病毒药物；③年龄<18岁；④临床资料不完整或失访。本研究通过上海交通大学医学院附属第六人民医院伦理委员会审核批准(XHEC-C-2021-020-1)。

1.3 研究方法

根据是否使用阿兹夫定进行抗病毒治疗，将纳入研究的患者分为阿兹夫定组和其他药物组(奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦),比较两组患者预后差异。主要预后指标为确诊后60 d病死率，次要预后指标为住院率、重症率、高级呼吸支持使用率(高流量/无创/有创机械通气)、抗原核酸转阴时间、症状缓解时间。运用倾向性评分匹配对上述两组患者进行1∶1匹配，分为阿兹夫定组和其他药物组，比较主要和次要预后指标差异，评价在新型冠状病毒感染合并重型/危重型高危因素患者中使用阿兹夫定进行抗病毒治疗的效果。

1.4 统计学处理

采用SPSS 29.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(x¯±s)

表示，组间比较用独立样本t检验，偏态分布计量资料以中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]表示，组间比较用曼-惠特尼检验；计数资料以例数(百分数)[n(%)]表示，组间比较采用卡方(χ2)检验或Fisher确切概率法。二分类变量相关性采用Logistic回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 倾向性评分匹配前阿兹夫定组和其他药物组患者的人口学特征及预后比较

在新型冠状病毒感染重型/危重型高危患者中，使用阿兹夫定抗病毒治疗患者共221例，使用其他药物抗病毒治疗患者158例。其中男性218例(57.5%),女性161例(42.5%),平均年龄(75.3±13.0)岁，合并一种及以上基础疾病患者占83.6%(317/379),基础疾病中高血压(60.2%)、糖尿病(29.3%)、冠心病(22.7%)患病率较高。阿兹夫定组平均年龄小于其他药物组，平均aCCI评分低于其他药物组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 倾向性评分匹配前阿兹夫定组与其他药物组新型冠状病毒感染患者人口学特征比较

2.2 倾向性评分匹配后阿兹夫定组和其他药物组人口学特征及预后比较

倾向性评分匹配后，两组患者各136例。阿兹夫定组和其他药物组患者年龄、性别、BMI及aCCI差异无统计学意义(P>0.05)。匹配后阿兹夫定组较其他药物组住院率高(80.1% vs.50.5%,P<0.001)、核酸抗原转阴时间长(d: 10.0 vs. 7.0,P=0.003)、症状缓解时间长(d: 14.0 vs. 11.0,P=0.019)、病死率低(8.1% vs.17.6%,P=0.019)。见表2。

2.3 倾向性评分匹配后阿兹夫定组和其他药物组预后相关性比较

倾向性评分匹配后阿兹夫定组相较于其他药物组，可明显降低病死率(OR=0.436,P=0.023)及高级呼吸支持使用率(OR=0.457,P=0.023),提高住院率(OR=3.806,P<0.001)。阿兹夫定组和其他药物组重症率、核酸抗原转阴时间、症状缓解时间等差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 倾向性评分匹配后阿兹夫定组和其他药物组新型冠状病毒感染患者人口学特征及预后比较

表3 倾向性评分匹配后阿兹夫定组和其他药物组新型冠状病毒感染患者预后比较

3、讨论

本研究结果显示，新型冠状病毒感染重型/危重型高危患者经抗病毒治疗后住院率、重症率、病死率、高级呼吸支持使用率高，高于美国[5]和意大利[18]两项回顾性研究，提示预后不良，这可能是因为纳入患者平均年龄较大，多数合并基础疾病。

年龄是影响新型冠状病毒感染患者预后的最大危险因素[5],但其预后机制尚不明确，可能与随年龄增加免疫功能明显下降、合并基础疾病数量增多等因素有关[19,25]。高血压患者自身存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、免疫系统异常和慢性炎症状态，而新型冠状病毒感染进一步激活了原有水平的RAAS、免疫系统[20,21],这可能是合并高血压患者预后不良的病理生理基础。接种新冠病毒疫苗可有效降低新型冠状病毒感染高危患者进展为重症感染的风险[22]。全程接种新冠病毒疫苗被认为是预防新型冠状病毒严重感染的有效手段之一。既往多项研究[19,23,24]发现，全疫苗接种和新型冠状病毒既往感染人群再次感染预后较好，这可能与身体中存在的记忆T细胞所介导的适应性免疫密切相关。本研究结论与文献一致，本研究患者多为首次新型冠状病毒感染且未全程接种新冠病毒疫苗的高龄患者，推测这是造成患者预后不良的重要原因。

两组患者均依据新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)推荐予以糖皮质激素、抗菌药物及抗凝等治疗[4]。死亡患者因病情严重均住院治疗。研究人群为危重/重型高危人群，需住院观察，阿兹夫定推荐疗程14 d, 较奈玛特韦/利托那韦及莫诺拉韦推荐疗程5 d明显延长，因此，阿兹夫定组住院率较其他药物组更高。

阿兹夫定可明显缩短新型冠状病毒感染患者的临床症状缓解时间和降低死亡风险[25]。新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)推荐阿兹夫定适用于新型冠状病毒感染轻中型患者[4],然而阿兹夫定对于新型冠状病毒感染重型/危重型高危患者的疗效仍需研究证实。一项回顾性研究[15]发现，阿兹夫定可缩短中/重型高危患者的主要症状缓解时间，但终点事件并未纳入死亡事件、核酸转阴时间。奈玛特韦/利托纳韦、莫诺拉韦可有效降低新型冠状病毒感染成年患者的住院率和病死率，缩短症状缓解时间[16,17]。一项多中心研究[14]发现，在老年新型冠状病毒感染患者中，阿兹夫定降低病毒载量、改善临床预后的作用低于奈玛特韦/利托纳韦，但研究仅纳入高龄一项危险因素，未将基础疾病等危险因素纳入其中。本研究详细分析了年龄和合并症对新型冠状病毒感染患者预后的影响，发现对于新型冠状病毒感染重型/危重型高危患者，阿兹夫定相较于奈玛特韦/利托纳韦、莫诺拉韦，在降低病死率和高级呼吸支持使用率方面疗效更加明显[14]。

既往研究发现，高血压、糖尿病、冠心病、肝炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性肾脏病(CKD)等基础疾病是新型冠状病毒感染不良预后的危险因素[5]。本研究通过倾向性评分匹配实现了混杂因素基线水平的平衡分布，提高了匹配后两组疗效指标的可比性。

本研究尚存在许多不足之处。奈玛特韦/利托纳韦与许多药物存在复杂的相互作用，许多患者因此无法使用这种药物。尽管抗病毒药物被推荐尽早服用，但受限于患者就诊时间和药物供给问题，临床中少有患者可以立即服用抗病毒药物。使用倾向性评分控制混杂因素的同时出现样本的丢失。这些不足之处需要在今后的研究中加以完善。

综上所述，相比奈玛特韦片/利托那韦和莫诺拉韦等药物，阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染的重型/危重型患者，在降低病死率、高级呼吸支持使用率方面具有更好的临床疗效。

参考文献:

[4]国家卫生健康委,国家中医药局.新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[J].传染病信息,2023,36(1):18-25.

[8]《阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识》专家组,陈勇川,黄文祥.阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识[J].中国药业,2023,32(3):1-6.

[15]张旺,李明真,钱晓君,等.阿兹夫定在新冠病毒感染轻/中型高危患者的疗效评价[J].中国医院药学杂志,2023,43(23):2672-2674,2700.

基金资助:促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划项目(SHDC2020CR6030);

文章来源:刘逸枫,封启明,朱晓光,等.阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染高危患者的真实世界研究[J].中国急救医学,2024,44(07):622-626.