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新型冠状病毒肺炎应用系统综述阿比多尔治疗的临床可行性

2020-05-15 366 上传者：管理员

摘要：阿比多尔具有广谱抗病毒活性，在流感病毒和其他呼吸道病毒感染的预防和治疗方面均有明显的作用，能显著改善患者临床症状和生命体征，最终提高患者生活质量，是应用前景最广泛的抗病毒药物之一。当前，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情已全球大流行，对全球人民的生命安全构成重大威胁。阿比多尔因其广谱抗病毒作用，具有巨大的临床应用潜力，被加入到我国抗击疫情的诊疗方案中，并协同其他抗病毒药物为患者带来了良好的治疗效果。本文基于阿比多尔既往抗病毒治疗研究，系统综述阿比多尔用于COVID-19治疗的可行性，以期为临床合理使用提供参考。

关键词：
临床可行性
抗病毒药
新型冠状病毒肺炎
阿比多尔
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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）引发全球关注，COVID-19疫情于2020年1月底和2月初在中国达到高峰，此后由于我国严格的防控措施，感染病例数急剧下降。2020年3月13日，世界卫生组织（WHO）宣布，COVID-19疫情已被认定为全球大流行[1]，波及全球数百个国家，且确诊人数、死亡人数仍在不断增加，严重威胁全球人民的生命安全。我国在抗击COVID-19疫情过程中，随着对疾病认识的深入和诊疗经验的积累，先后制定了七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，所选药物在一定程度上取得了疗效。其中，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[2]、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[3]和华中科技大学同济医学院附属同济医院发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗快速指南》第三版[4]中，均推荐阿比多尔用于COVID-19患者的抗病毒治疗。

阿比多尔（arbidol）是苏联药物化学研究中心研制的非核苷类抗病毒药物，于1993年在俄罗斯首次上市，主要用于治疗流行性感冒，是官方指定的抗流感药物[5]。2006年，阿比多尔在我国获准上市，2019年进入国家医保。目前，除流感病毒和致病性呼吸道病毒外，阿比多尔还对柯萨奇病毒、腺病毒、汉坦病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等有抑制作用，且安全性良好，目前笔者暂未见严重不良反应报道[6]。

基于阿比多尔用于各种抗病毒治疗的巨大潜力，本文拟对阿比多尔的体外抗冠状病毒研究及临床应用的有效性和安全性作一系统综述，评估阿比多尔用于COVID-19患者抗病毒疗效，为临床抗病毒用药提供参考依据。笔者经计算机检索PubMed、WebofScience、中国知网、维普、万方等数据库，检索有关阿比多尔用于抗病毒治疗的相关研究，并检索报刊、网站、已发表文献等作为辅助。英文检索词为“arbidol”、“umifenovir”、“virus”，中文检索词为“阿比多尔”、“阿比朵尔”、“病毒”等，检索时间为2003年1月1日至2020年3月7日。

1、阿比多尔体外抗冠状病毒研究

有研究者将新型冠状病毒基因组与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的基因组对比发现，新型冠状病毒与SARS-CoV基因组具有更好的序列同源性[7]。2020年2月11日，国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将该病毒正式命名为“SARS-CoV-2”[8]。

阿比多尔的适应证为流感病毒引起的呼吸道感染，但已有多项研究发现阿比多尔在抗SARS-CoV和SARS-CoV-2的体外实验中均具有明显的抗病毒作用和良好的治疗效果，提示阿比多尔应用于COVID-19治疗具有一定的潜力[9-11]。2020年2月4日，李兰娟院士研究团队宣布，体外细胞实验显示阿比多尔在极低浓度下，与无药物处理对照组相比，能有效抑制SARS-CoV-2达到60倍，且能显著抑制病毒对细胞的病变效应[9]。

2004年，纪晓光等[10]观察抗流感病毒药物阿比多尔体外抗SARS-CoV作用，MTT法检测结果显示，与阳性对照药利巴韦林相比，阿比多尔对细胞的最大无毒浓度为10μg·mL-1，对SARS-CoV的半数抑制浓度（IC50）为7.14μg·mL-1,治疗指数（TI）为1.77；而利巴韦林的IC50为66.1μg·mL-1,TI>6.1，证实阿比多尔在体外对SARS-CoV有抑制作用。2008年，一项来自俄罗斯的细胞实验也证实阿比多尔在体外对SARS-CoV的抗病毒活性，当其体外浓度为50μmol·L-1时，可以显著抑制SARS-CoV的复制[11]。

2、阿比多尔抗病毒临床研究

检索结果表明阿比多尔临床常用于治疗和预防由A、B型流感病毒引起的急性呼吸道感染。相关研究表明，阿比多尔组的症状缓解有效率明显高于安慰剂组或其他抗病毒药物组（如利巴韦林等），抗病毒疗效显著,且阿比多尔组症状缓解所需时间更短[12-14]。KISELEV等[13]研究显示在用药60h后，阿比多尔组与流感相关的所有症状（包括咳嗽、鼻塞、头痛等）均得到缓解，且缓解率（23.8%）远远高于安慰剂组（4.2%）。王孟昭等[15]研究结果表明，阿比多尔组中位疾病持续时间为72h，明显早于安慰剂组（96h），两组比较差异有显著意义（P=0.018）。

苏欣等[16]研究发现使用阿比多尔治疗后症状评分更低，患者可达更好的疗效。该研究评估了流感相关7个症状(发热、鼻塞、咽喉痛、咳嗽、周身肌肉酸痛、头痛、发冷/出汗)的严重程度，计分方式为0分：无症状；1分：轻度；2分：中度；3分：重度。根据上述症状总评分，判断疾病的严重程度：（1）轻度为0～7分；（2）中度为8～14分；（3）重度为15～21分。结果表明，治疗结束后阿比多尔组临床症状评分明显低于利巴韦林组，且阿比多尔组临床症状评分下降率也优于利巴韦林组。相关研究证实阿比多尔有较好的安全性，不良反应发生率与使用安慰剂或其他抗病毒药物（如利巴韦林等）相比无显著差异，多为轻度的胃肠道反应[13-17]。仅KISELEV等[13]研究发现阿比多尔组与安慰剂组间不良反应发生率分别为6.5%和12.3%，有显著差异；阿比多尔组未做特殊处理，疾病后期症状消失。同时阿比多尔组发生呼吸系统并发症较安慰剂组少见，KISELEV等[13]研究发现阿比多尔组有2例细菌性支气管炎，而安慰剂组有2例鼻窦炎、1例细菌性支气管炎、1例肺炎，阿比多尔组呼吸系统并发症发生率低于安慰剂组。PSHENICHNAYA等[14]研究发现，阿比多尔组并发症（包括急性支气管炎、病毒性心肌炎、病毒性乙型肝炎）发生率为3.8%，安慰剂组为5.6%；安慰剂组急性支气管炎发病率增加（P<0.02）。

阿比多尔除用于抗流感病毒所致疾病外，还发现可以用于手足口病毒的治疗。刘静等[17]研究发现，与常规治疗组相比，阿比多尔联合常规治疗组患者退热和口腔疱疹消退时间明显早于常规治疗组（P<0.05）。

3、阿比多尔在COVID-19中的应用

在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[2]中首次纳入了阿比多尔用于联合抗COVID-19治疗后，阿比多尔被越来越多的应用于COVID-19患者的临床治疗。诊疗方案中推荐阿比多尔成年患者用法用量为200mg，每日3次，疗程不超过10d。WANG等[18]对4例COVID-19患者的病例分析发现，阿比多尔、洛匹那韦-利托那韦、舒风解毒胶囊联合抗病毒治疗后，可明显缓解患者的肺炎相关临床症状（发烧、咳嗽、呼吸困难等），其中2例患者分别在入院后第6日和第8日症状改善，并在两次咽拭子样本病毒检测均为阴性后，予以出院。另2例患者因年龄较大，研究日期截止时均还在院治疗，但肺炎症状较入院时有所改善。傅晓霞等[19]研究比较联合治疗组（阿比多尔联合透解祛瘟颗粒）与阿比多尔单药组用于COVID-19患者的抗病毒疗效。治疗结束后，联合治疗组的有效率与出院率均高于单药组（89.20%vs.69.44%）和（40.53%vs.11.11%）。此外，还评估了治疗结束后2组间中医症候（发热、咳嗽、咽干咽痛、胸闷气促、乏力）评分，联合治疗组各项症候评分均低于单药组（P<0.05），提示阿比多尔可以延缓患者肺部疾病进展。同时，DENG等[20]研究也发现56例患者中有25例（45%）患者粪便呈SARS-CoV-2阳性。但是，根据阿比多尔的药动学研究显示其40%以药物原型从粪便中排出[21]，从而也可以抑制粪便中的病毒复制，故此类粪便检测呈阳性的患者可首选阿比多尔与洛匹那韦-利托那韦联合治疗。

4、阿比多尔用于COVID-19患者的用药监护

通过对阿比多尔既往抗病毒随机对照研究检索及已用于COVID-19患者的临床研究发现，阿比多尔具有较好的抗病毒疗效和安全性。但是，阿比多尔目前在特殊人群的疗效与安全性尚不明确，且COVID-19患者合并用药多，病情复杂，因此在患者服药后，开展药学监护是必要的。应注意：（1）其常见不良反应为头晕、恶心和腹泻。（2）阿比多尔主要经CYP3A4代谢，与UGT1A9底物、酶抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，应注意联用药物。（3）为减轻胃肠道不良反应，建议餐后服用；与铝制剂同时服用会影响其吸收，应避免联用。（4）窦房结病变或功能不全的患者意义尚不明确，该类人群应慎用。（5）严重肾功能不全者慎用或遵医嘱。用药可导致血清转氨酶升高，治疗前及治疗期间可能出现肝功能指标异常，密切监测肝酶。（6）用于妊娠期、哺乳期妇女的疗效与安全性尚不明确，应慎用或遵医嘱。

综上，阿比多尔抗病毒疗效显著、安全性较高、临床应用前景广泛。体内外研究均显示阿比多尔可联合其他抗病毒药物用于COVID-19治疗，但阿比多尔单6用的抗病毒效果及机制，还需要进一步的临床研究证实。此外，阿比多尔目前仅在中国、俄罗斯等少数国家生产和使用，缺少其他国家和人群用药的临床研究数据，还需尽快开展阿比多尔的全球多中心临床试验来进一步证实。

参考文献：

[2]国家卫生健康委办公厅,国家中医药管理局办公室.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)的通知(国卫办医函〔2020〕145号)[EB/OL](2020-02-18)[2020-02-19].

[3]国家卫生健康委员会,国家中医药管理局.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的通知[EB/OL].(2020-03-03)[2020-03-04].

[4]华中科技大学同济医学院附属同济医院救治医疗专家组.新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速指南(第三版)[J].医药导报,2020,39(3):305-307.

[6]张菊,方峰.非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展[J].中国循证儿科杂志,2011,6(4):308-312.

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[9]邹全明,李海波,曾浩.新型冠状病毒肺炎治疗药物的研究现状以及对策建议[J/OL].第三军医大学学报,2020.[2020-03-11].

[10]纪晓光,赵艳红,张敏,等.阿比多尔抗SARS病毒的体外实验研究[J].解放军药学学报,2004,20(4):274-276.

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[17]刘静,罗如平,刘湘梅,等.盐酸阿比朵尔颗粒治疗手足口病效果观察[J].实用预防医学,2012,19(10):1543-1544.