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伴卡梅现象儿童血管瘤36例临床特点及治疗分析

2024-11-27 55 上传者：管理员

摘要：目的分析具有卡梅现象的儿童血管瘤患者的临床特点，总结治疗经验。方法回顾性分析2006年4月1日至2021年12月31日就诊的伴有卡梅现象的儿童血管瘤患者的临床资料。结果共36例血管瘤儿童伴有卡梅现象，占同期血管瘤就诊患儿的0.6%。5例(13.9%)患儿在发病早期出现典型卡梅现象，26例(72.2%)肿块位置浅表，瘤体小，4例(11.1%)肿块位于组织深部，瘤体相对较大，1例(2.8%)以便血为首发症状，肿块未被发现。中位随访时间为86个月。所有患儿确诊时中位血小板计数为24.5(11.8～43.5)×10～9/L，治疗后恢复至168.0(101.8～314.5)×10～9/L。24例接受综合治疗的患儿均获得完全缓解；12例接受单一治疗的患儿中，5例获得完全缓解，3例部分缓解，4例治疗无效。所有患儿的总体完全缓解率为80.6%，部分缓解率为8.3%，无效率为11.1%；7年总体生存率为88.9%，病死率为11.1%。结论症状隐匿是卡梅现象发病的早期特点。瘤体进行性增大或伴有其他出凝血异常症状的血管瘤患者，需尽早完善相关实验室检查。

关键词：
临床特点
儿童
卡梅现象
治疗
血管瘤
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卡梅现象(Kasabach-merritt phenomenon，KMP)曾称卡梅综合征，由Kasabach和Merritt两位医师首次发现并定义[1]。KMP的临床表现为巨大血管瘤伴凝血功能障碍和血小板减少，其发病率0.91/10万[2]，死亡率24%，致死因素为血小板减少、低纤维蛋白原血症和/或弥散性血管内凝血导致的严重出血[3]。早年，病情迅速恶化及治疗无效是导致KMP患者死亡的主要原因。近年文献报道西罗莫司疗效显著[4-6]，可极大降低该类患儿的病死率。为进一步降低患儿病死率，早期识别、避免误诊及漏诊的重要性逐步得到彰显。

本文回顾性分析过去15年于本院诊治的儿童KMP患者的临床资料，分析其临床特点，为早期识别、及时治疗提供依据。

1、对象与方法

1.1研究对象

回顾性分析2006年4月1日至2021年12月31日在上海交通大学医学院附属新华医院血液肿瘤科就诊的确诊为伴有卡梅现象的儿童血管瘤患儿的临床资料。纳入标准：①年龄≤12岁；②卡波西血管内皮瘤或丛状血管瘤患儿伴血小板减少和凝血功能障碍[7]。排除标准：①免疫性血小板减少；②严重感染或其他疾病导致的血小板减少或凝血功能障碍。

1.2方法

1.2.1临床资料收集

通过检索医院信息管理系统，统计本研究期间就诊于本院的儿童血管瘤患儿，从中收集被诊断为KMP患儿的临床资料。

1.2.2治疗方法

KMP患儿一旦明确诊断，即刻给予支持治疗，包括输注血小板、红细胞悬液、人凝血酶原复合物。参考原发性免疫性血小板减少症的出血分级[8]，评估患儿病情严重程度，给予单纯药物治疗(糖皮质激素和/或长春新碱和/或普萘洛尔和/或干扰素)、单纯外科干预(手术切除)或综合治疗(药物+介入栓塞+维持治疗)，维持治疗包括激光治疗和/或糖皮质激素口服。糖皮质激素作为一线方案用于治疗KMP。根据患者出血的严重程度，甲基泼尼松龙的初始剂量为5～10 mg/(kg·d)，起效后逐步减量至0.5～1 mg/(kg·d)作为维持，后续于患儿达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)且没有复发征象的4周后逐渐减停该药。若单独应用甲基泼尼松龙治疗无效(NR)，则加用长春新碱每周0.025～0.05 mg/kg。对于预计无法耐受长春新碱的患儿，则联用普萘洛尔治疗。

1.2.3疗效评估

根据文献报道[4-8]，将治疗效果定义如下。CR：指肿块消失且凝血功能和血小板均恢复至正常参考范围；PR：肿块缩小且凝血功能恢复正常和血小板计数稳定于≥50×109/L；NR：满足肿块无缩小或增大、凝血功能未恢复或恶化、血小板计数持续<50×109/L其中任意一点。

1.3统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以表示，两组间比较采用两独立样本t检验或配对t检验；非正态分布的以M(P25～P75)表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验或配对秩和检验。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用Fisher精确概率法检验。总生存期(OS)是指从治疗开始至因任何原因引起死亡或随访结束的时间。采用Kaplan-Meier法计算OS率，两组间OS率比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般临床资料

共有6 120例儿童血管瘤患者于研究时间段内就诊于本院，其中36例伴有KMP，占同期血管畸形患儿的0.6%。男20例、女16例。首次发病的中位年龄为42天，发病时年龄最小者为1天，年龄最大者为2.6岁。中位诊断年龄为78天，确诊时年龄最小者为1天，最大者为12岁。患儿发病至确诊的中位时间为64(27～124)天。中位随访时间为86(70～110)个月。末次随访时患儿的中位年龄为7.4岁，年龄最小者为40天，最大者为18.2岁。死亡患儿的中位年龄为72天，年龄最小者为40天，最大者为77天。

2.2临床表现

36例患儿起病时症状隐匿，且具有个体差异性。仅5例(13.9%)患儿在发病初期具有典型的KMP特征，包括巨大肿块、局部肿胀和/或关节运动功能障碍，同时伴有血小板计数减少及凝血功能异常。26例(72.2%)患儿起病时肿块位于浅表组织，瘤体小(25例患儿的肿块位置分散，均被首诊为毛细血管瘤，1例肿块位于枕部皮下，质地软，被诊断为新生儿头皮血肿)，而后肿块逐渐增大。4例(11.1%)肿块位于组织深部，瘤体相对较大(2例因外伤因素而分别被诊断为单纯性骨折、筋膜间隔区综合征，1例被诊断为单纯皮下囊肿，1例肿块位于左肩部，先后被诊断为慢性骨髓炎及朗格汉斯细胞组织细胞增生症)。1例(2.8%)以便血为首发症状，伴有血小板计数减低，早期肿块未被发现，而被诊断为免疫性血小板减少症。上述患儿中，3例的KMP延迟出现(肿块出现早期未伴随血小板计数减少)。在初诊时即发现肿块的35例患儿中，首次发现肿块至确诊卡梅现象的中位时间为67(30～126)天。

36例患儿确诊KMP时均已发展至巨大血管瘤伴随血小板减少和凝血功能障碍，且肿块均为单发，分别分布于四肢(17例，47.2%)、躯干(13例，36.1%)、颈部(3例，8.3%)和头部(3例，8.3%)，中位大小为7 cm×8 cm，最小者2 cm×2 cm，最大者20 cm×16 cm。位于颈部及四肢的肿块常导致肢体运动功能受限。由肿块导致的局部皮损是首发症状中最常见的临床表现(31例，86.1%)，其次为局部皮肤紧张(27例，75.0%)。典型的KMP临床表现见图1。4例患儿同时伴有全身性症状，表现为便血和广泛的瘀斑、瘀点。

2.3实验室检查

36例患儿的凝血功能在确诊时均存在显著异常，中位部分活性凝血酶原时间为37.5(31.2～42.4)s，凝血酶时间延长至19.3(17.2～23.2)s，D-Ⅱ聚体增高至6.2(4.4～12.7)mg/L，纤维蛋白原降低至1.0(0.8～1.4)g/L。血常规检测中，所有患儿白细胞计数均处于正常范围。30例(83.3%)血红蛋白下降为(90.0±14.0)g/L，其中2例严重贫血，28例为轻度贫血；经过治疗，其中25例患儿的贫血得到改善，血红蛋白恢复至(114.0±13.0)g/L。治疗后32例(88.9%)患儿的血小板计数及凝血功能恢复正常。治疗前后的血常规及凝血功能变化见表1。

图1典型KMP临床表现

A.KMP患儿典型的临床首发症状；B.左腋下肿块伴表面皮肤紧张、瘀斑及左上肢运动功能障碍；C.后颈部巨大肿块伴颈部运动受限；D.左上肢肿块伴硬肿、青紫和皮肤紧张

2.4治疗及转归

1例患儿接受单纯手术治疗(其肿块位于手背且体积较小)，术后血小板迅速恢复。11例患儿的治疗单纯以药物为主，单独或联合应用糖皮质激素、长春新碱、普萘洛尔或干扰素。其中，7例肿块缩小，血小板及凝血功能恢复，长期随访存活；4例治疗无效，病情进展而死亡。死亡的4例患儿，中位发病时间19.5天(范围1～43天)，其中1例首诊时未行血常规检测并漏诊，复诊时已无法耐受糖皮质激素及长春新碱，单用普萘洛尔无效后死亡。其余3例无误诊、漏诊，药物治疗无效后死于疾病进展。24例患儿在药物基础上，联合介入栓塞治疗，血小板计数平均于治疗第5天恢复正常，肿块缩小迅速(图2)，并在长期随访过程中均未见复发，生活质量得到显著改善。具体治疗情况见表2。

表1KMP患儿36例治疗前后血常规及凝血功能主要参数比较

36例患儿的7年OS率为88.9%，生存曲线见图3。与单纯药物治疗组比较，综合治疗组治疗后的凝血功能、血小板计数、缓解(完全缓解+部分缓解)比例均优于单纯药物治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

单纯药物治疗组的7年OS率为63.6%±14.5%，综合治疗组为100%，经Log-rank检验，两组间OS率差异有统计学意义(χ2=10.17，P=0.001)。见图4。

图2 KMP患儿治疗前后肿块改变

A.该患者为左手掌肿块伴KMP，外院诊断为筋膜间隔区综合征，该图所示为手腕切开及筋膜减压术后1周；B.外院术后1个月，患者手掌肿胀明显；C.明确诊断KMP并对症治疗24周后手掌情况；D.治疗4年后手掌情况。

3、讨论

在健康儿童中，KMP的发病率极低，尚无国内统计数据。本研究显示，即使在儿童血管畸形患儿中，KMP也十分罕见，因此在临床诊疗工作中易被首诊医师所忽视。查阅国内外文献，尚无毛细血管瘤发展为卡梅综合征的相关报道，本研究显示血管瘤儿童发展为KMP的发生率为0.6%，但尚需进一步扩大样本量验证。该类患儿的发病年龄偏小，以婴幼儿为主，多数患儿于出生时即可发现肿块，与文献报道一致[9-10]。故对于出生时肿块巨大、随访观察中肿块进行性增大或伴有出凝血异常的血管瘤患儿，建议常规复查血常规及凝血功能，明确是否伴随KMP。

图3 36例KMP患儿生存曲线

图4综合治疗组与单纯药物治疗组7年OS率比较

表2KMP患儿36例治疗方式、疗效及预后

表3综合治疗组与单纯药物治疗组治疗后的血小板计数、凝血功能及预后比较

本研究显示绝大多数KMP患儿早期临床症状隐匿。首发临床表现通常为局部包块，多无其他临床伴随症状，这与常见的毛细血管瘤极为相似，因此极易被误诊。初诊时缺乏血常规检测及KMP典型症状的延迟出现，均使得其早期甄别极为困难。目前国内外文献尚无肿块出现后发展为KMP的间隔时间的相关报道。本组患儿自首次发现肿块至确诊KMP的中位时间为67天，因此建议对于肿块进行性增大或伴有出凝血异常相关临床症状的患儿，尤其是病程超过2个月者，需高度警惕存在KMP。部分患儿的肿块位于肝脏或深部软组织，但缺乏皮肤表面症状[11]，常因血小板减少而就诊，易被误诊为免疫性血小板减少症。部分侵犯深部组织(如肌肉、骨骼和关节)的血管瘤患儿，骨折、筋膜间隔区综合征、血肿等可能是其首发症状，应进一步探求症状相关原因，避免误诊。

近些年KMP的多种治疗方案被报道并逐步优化为更精细的分层管理模式[7]。单独应用糖皮质激素作为一线治疗方案被认为可在短时间内控制病情，然而部分患儿存在激素耐药或依赖性，因此长期应用激素的不良反应较大。联合长春新碱可作为糖皮质激素治疗的强化及补充，使部分单独应用激素治疗无效患儿的病情得到控制。但长春新碱为化疗药物，可能增加危重患儿的出血风险。近年来，西罗莫司在治疗KMP方面的安全性和有效性已有较多文献报道[4-6]，已逐步成为KMP药物治疗的主体部分，可用于糖皮质激素耐药患儿的二线治疗和激素诱导治疗后的长期巩固。但西罗莫司作为免疫抑制剂，其导致骨髓造血抑制及诱发感染的风险不容忽视，此外尚有部分患儿在西罗莫司维持治疗过程中出现病情反复。介入栓塞是非药物治疗KMP的选择之一，单独应用存在较高复发风险，适用于单纯药物治疗失败患儿。介入栓塞联合糖皮质激素和/或西罗莫司的综合治疗方案已在部分研究中得到验证，具备安全、有效、复发率低等优点[12-14]。但介入栓塞存在费用昂贵、技术要求高、疗程长等弊端，限制了综合治疗方案的推广应用。我们推荐综合治疗可用于药物治疗后无效或病情反复但可耐受介入栓塞或初诊时无法耐受药物治疗的患儿。在大部分情况下，单纯手术切除因影响生长发育而不被作为KMP的一线治疗方案，只有当肿块较小、局限且位于皮肤浅表或其他治疗均失败的情况下才考虑。随着治疗模式的优化，早期识别、避免误诊、避免漏诊，将在今后成为进一步降低患儿病死率的工作重心。

KMP发病早期症状隐匿且不典型，易导致误诊和漏诊。针对瘤体进行性增大或伴有其他出凝血异常症状的血管瘤患儿，需尽早完善相关实验室检查。合理的治疗选择是改善患儿预后的关键。

参考文献:

[8]中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗指南改编工作组,中华医学会儿科学分会血液学组,中华儿科杂志编辑委员会.中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南(2021版)[J].中华儿科杂志,2021,59(10):810-819.

文章来源:黄世浩,袁晓军.伴卡梅现象儿童血管瘤36例临床特点及治疗分析[J].临床儿科杂志,2024,42(11):917-921+934.