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巨噬细胞在肿瘤治疗相关心肌损伤中的研究进展

2025-06-24 55 上传者：管理员

摘要：肿瘤治疗相关心肌损伤是肿瘤治疗过程中出现的一种严重副作用，化疗、放疗、免疫治疗等多种常见的肿瘤治疗方法均可引起心肌损伤。巨噬细胞是心肌组织中主要的免疫细胞，参与肿瘤治疗相关心肌损伤的发生发展。在不同治疗方法引起的心肌损伤中，巨噬细胞的作用有所不同。现对巨噬细胞在放疗、化疗、免疫治疗相关心肌损伤中的作用进行综述，以期对肿瘤治疗相关心肌损伤的机制研究提供帮助。

关键词：
副作用
巨噬细胞
心肌损伤
心脏毒性
肿瘤治疗
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随着肿瘤治疗手段的发展,化疗、放疗、免疫治疗等多种手段均已成为成熟的肿瘤治疗方法,然而,肿瘤治疗带来的副作用成为肿瘤治疗的一大阻碍。随着肿瘤患者生存时间的延长,肿瘤治疗的远期副作用发生率也逐渐增高。其中,心肌损伤对患者健康状况影响严重,易危及生命,引起广泛关注。不同治疗方法引起心肌损伤的发生率与死亡率也不尽相同。据不完全统计,肿瘤治疗相关心肌损伤的发生率为0.06%~30%,在某些急性心脏损伤的情况下,死亡率为50%。然而,目前对于心脏损伤的监测方法仍然基于心脏超声、心肌损伤标志物等传统手段,尽管对患者进行了危险分层,仍无较为特异的监测方法,除右雷佐生可通过减少自由基生成保护心肌外,鲜有特异性预防或治疗药物[1-3]。巨噬细胞是心肌组织中主要的免疫细胞,对于维持心肌组织内稳态十分重要。在应激条件下,巨噬细胞进行自我增殖或从骨髓募集至损伤部位,通过分泌细胞因子、趋化因子并与其他细胞相互作用等方式参与各种心脏疾病的进展[4]。近年来,随着肿瘤心脏病学的发展,在肿瘤治疗相关心肌损伤中,巨噬细胞的作用也受到越来越多的关注,通过对心脏巨噬细胞在肿瘤治疗过程中变化及作用机制的深入理解,有利于发现肿瘤治疗相关心肌损伤的监测、预防、治疗靶点。现着重综述巨噬细胞在化疗、放疗、免疫治疗等常见的肿瘤治疗相关心肌损伤中的作用。

1、巨噬细胞的分类

巨噬细胞具有高度可塑性,不同微环境中巨噬细胞表型往往不同,且能根据周围环境变化进行改变。目前常用M1/M2分型方法对巨噬细胞进行分类,M1型巨噬细胞有促炎作用,M2型巨噬细胞有抗炎作用,根据刺激巨噬细胞分化的细胞因子不同,M2型巨噬细胞又可分为M2a、M2b、M2c三种类型。然而,这种分类方式更适用于体外试验,并不能精确地描述体内生理状态下巨噬细胞的功能,因此,基于巨噬细胞的来源、激活状态、基因表型以及一系列分子标志物来描述其特征的分类方式也应运而生。由于巨噬细胞表型的复杂性,任何一种分类都无法完全地描述巨噬细胞的表型(图1)[5-6]。

图1巨噬细胞不同极化状态对应不同的表面标志物、转录标志物、细胞因子和趋化因子

2、巨噬细胞在化疗相关心肌损伤中的作用

引起心肌损伤的化疗药物中,最常见的是蒽环类药物。蒽环类药物能通过氧化应激等多种途径破坏DNA链和线粒体等细胞结构,使得细胞自噬失调,细胞内稳态失衡,最终导致细胞坏死或凋亡[7-8]。巨噬细胞参与了上述过程,影响蒽环类药物的心脏毒性[9-10]。

2.1蒽环类药物使用后不同亚型的巨噬细胞变化趋势

不同蒽环类药物本身会导致巨噬细胞的凋亡[11]。不同类型的巨噬细胞对于蒽环类药物的敏感性不同。心肌组织内的常驻巨噬细胞易受蒽环类药物损伤,其数目在蒽环类药物注射后1周内急速下降;幸存的常驻巨噬细胞表面存在一种清道夫受体———A1型清道夫受体,A1型清道夫受体可与蒽环类药物损伤形成的脂质过氧化物等有害物质相结合,刺激常驻巨噬细胞增殖。而蒽环类药物导致的免疫原性细胞凋亡则会募集单核细胞来源的巨噬细胞[12],这些巨噬细胞以促炎表型巨噬细胞的形式存在[10],在发挥作用后逐渐凋亡。4周后,两种巨噬细胞数目大致相等[12]。

2.2巨噬细胞通过影响心肌细胞自噬影响蒽环类药物的心脏毒性

心肌细胞可通过自噬维持细胞稳态,在蒽环类药物的刺激下,细胞自噬过度启动以及自噬体形成和累积是心肌细胞损伤的重要原因[8]。应用蒽环类药物后,M1型巨噬细胞可通过释放儿茶酚胺激活β-肾上腺素受体信号通路,增加p53蛋白在心肌母细胞线粒体中的聚集,诱导线粒体出现自噬缺陷,改变线粒体形态,增加线粒体凋亡,促使心肌母细胞凋亡[10]。M2b型巨噬细胞在功能上与M1型巨噬细胞相反[6]。在注射蒽环类药物的同时,增加体内M2b型巨噬细胞的含量可提高心肌细胞自噬能力,这种自噬能力的改变可能是M2b型巨噬细胞减少蒽环类药物导致心肌细胞凋亡的机制[13]。

2.3巨噬细胞分泌多种细胞因子而影响蒽环类药物的心脏毒性

应用蒽环类药物后,巨噬细胞分泌细胞因子的能力也发生变化。蒽环类药物可导致巨噬细胞分泌更多的白细胞介素(interleukin)-22,而IL-22又反作用于巨噬细胞,促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞分化[9]。此外,蒽环类药物还能激活巨噬细胞产生NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3,NLRP3)炎症小体,单核来源的巨噬细胞内NLRP3炎症小体增多可使巨噬细胞加工更多的IL-1β前体,增加血清中的IL-1β,加重心肌损伤[14],而常驻巨噬细胞内NLRP3炎症小体的增多则促使巨噬细胞产生更多的IL-10,从而增加心肌细胞对蒽环类药物的抵抗力[15]。

2.4巨噬细胞在蒽环类药物相关心房颤动中的作用

在稳定状态下,巨噬细胞和心肌细胞通过一种连接蛋白43直接相连,实现电偶联,传导电信号,稳定心肌电生理[5]。有研究[16]发现,阿霉素诱发心房颤动(房颤)不仅与心肌细胞死亡、萎缩和空泡化相关,也和连接蛋白43表达降低和重分布相关。Sun等[17]发现,在小鼠模型中,用脂多糖抑制巨噬细胞可减少房颤的诱发。Hulsmans等[18]进一步发现,房颤发生时,心房内CCR2+巨噬细胞增多,且巨噬细胞内SPP1基因表达上调,巨噬细胞通过分泌SPP1而促进自身增殖,促进成纤维细胞活化、迁移并产生细胞外基质,加重炎症反应与纤维化,证明了巨噬细胞在房颤发生过程中起关键作用。然而,有动物实验[16]显示,在阿霉素注射4周后,小鼠心房内并未发现明显增多的巨噬细胞浸润。巨噬细胞在蒽环类药物引发房颤中的作用仍需进一步研究。

3、巨噬细胞在放疗相关心肌损伤中的作用

放疗可通过电离辐射直接损伤心肌细胞,或通过损伤血管内皮细胞影响心肌血供,导致心肌细胞缺血坏死。传统观念认为,巨噬细胞在放疗相关心肌损伤中的作用继发于电离辐射导致的细胞凋亡或产生的炎症介质[19]。近年来的研究发现,巨噬细胞也会受到放疗的直接影响。

3.1放疗照射后巨噬细胞的动态变化

有研究[20]观察到,放疗后心肌组织内的巨噬细胞主要聚集在受损的心肌细胞周围,其数目在受到放疗照射4周后明显增加,并至少持续至放疗照射后8周。Cao等[21]进一步发现在放疗照射后第7天,心肌组织内占比最高的巨噬细胞亚群特征是衰老相关巨噬细胞,主要组织相容性复合物/趋化因子受体2(majorhistocompatibilitycomplex/C-Cchemokinereceptortype2,MHC/CCR2)分型为MHCⅡ-CCR2-,到放疗照射后第35天,心肌组织内占比最高的巨噬细胞亚群转变为以对干扰素调节敏感为特征的类型,MHC/CCR2分型为MHCⅡ+CCR2+。值得一提的是,尽管在第7天左右的巨噬细胞主要类型更倾向于传统分型的M2型,却具有更强的炎症表型,而第35天时的巨噬细胞主要类型更像传统分型的M1型,却有更轻的炎症表型,这与经典的M1、M2巨噬细胞表型并不相同[21]。

3.2放疗照射对巨噬细胞的直接作用

TeresaPinto等[22]对从肿瘤组织中分离出的巨噬细胞进行了放疗照射,发现尽管巨噬细胞发生了DNA损伤,但依然能保持代谢活跃并具有向M1或M2表型分化的能力,并且更倾向于向M1表型转化。然而,除CD80的表达显著增加外,放疗照射后的巨噬细胞并未表达更多的促炎表型基因标志物,也未大量分泌传统M1型巨噬细胞会分泌的细胞因子。此现象提示,经放疗照射产生的M1型巨噬细胞和经典的M1型巨噬细胞不完全一致。此外,放疗照射也能改变巨噬细胞的形态,使细胞的长轴与短轴的比值增高,增加了巨噬细胞表面积。由于心肌组织内的巨噬细胞与肿瘤组织内的巨噬细胞表型不完全一致,经放疗照射后,心肌组织内的巨噬细胞是否与肿瘤组织中分离出的巨噬细胞表现出相同的变化特征,仍需进一步研究[22]。

3.3巨噬细胞与其他细胞相互作用导致放疗后心肌损伤

放疗后,巨噬细胞合成并释放大量的半乳糖凝集素-3蛋白。半乳糖凝集素-3可与成纤维细胞结合,通过激活细胞周期蛋白D1促进成纤维细胞的增殖,并上调其胶原纤维Ⅰ、胶原纤维Ⅲ和转化生长因子-β1基因的表达,也可与层粘连蛋白和胶原蛋白等细胞外基质成分相结合,促进成纤维细胞与巨噬细胞之间的相互作用,加速心肌纤维化[20,23-24]。Tang等[25]发现放疗照射后,尽管血液中T细胞数目下降,但心肌组织内T细胞的变化趋势与巨噬细胞一致。因为T细胞在心肌组织内的浸润是左心室纤维化的必要条件之一,放疗后的巨噬细胞也可能通过与T细胞相互作用,促进心肌纤维化形成[26]。

4、巨噬细胞在免疫检查点抑制剂相关心肌炎中的作用

4.1T细胞是免疫检查点抑制剂相关

心肌炎中的主要炎症细胞和放疗、化疗相关心肌损伤不同,免疫检查点抑制剂并不直接损伤心肌细胞,而是通过增强T细胞的杀伤效应,间接对心肌细胞产生伤害。在应用免疫检查点抑制剂时,免疫检查点对心肌的保护作用亦被阻断,进一步加重了T细胞对心肌细胞的损伤。因此T细胞是免疫检查点抑制剂的主要效应细胞,也是免疫检查点相关心肌炎中浸润的主要炎症细胞[27]。

4.2巨噬细胞通过与T细胞进行细胞间通讯而参与免疫检查点抑制剂

相关心肌炎的发展Johnson等[28]报道了由免疫检查点抑制剂导致的暴发性心肌炎的病例,发现除T细胞外,巨噬细胞在免疫检查点抑制剂相关心肌炎中也有大量浸润。Palaskas等[29]分析了28例疑诊免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者的心内膜活检标本及临床资料,发现巨噬细胞浸润程度和肌钙蛋白、N末端脑钠肽前体水平呈正相关,提示巨噬细胞的浸润程度与心肌损伤的严重程度相关。

Ma等[30]发现,在免疫检查点抑制剂相关心肌炎模型小鼠心肌中,以CXC趋化因子配体9[chemokine(C-X-Cmotif)ligand9,CXCL9+]CXC趋化因子配体10[chemokine(C-X-Cmotif)ligand10,CXCL10+]为特征的CCR2+巨噬细胞亚群介导了巨噬细胞与T细胞之间的交流。该研究在免疫检查点抑制剂相关心肌炎的临床样本中,也发现了高表达CXCL9+CXCL10+的巨噬细胞亚群,而普通淋巴细胞性心肌炎则不具备这类细胞,提示这样的细胞间通讯可能是免疫检查点抑制剂相关心肌炎所特有的。

T细胞,特别是CD8+T细胞,可产生大量的γ干扰素,招募CCR2+巨噬细胞,并促进CCR2+巨噬细胞向CXCL9+CXCL10+巨噬细胞分化,而CXCL9+CXCL10+巨噬细胞则通过CXCL9和CXCL10与CD8+T细胞上的CXC趋化因子受体3(CXCchemokinereceptor3,CXCR3)相互作用,促进CD8+T细胞向巨噬细胞迁徙,增加CD8+T细胞在心肌组织中的浸润[30]。Huang等[31]发现通过阻断CXCR3或阻断γ干扰素均可减轻小鼠免疫检查点抑制剂相关心肌炎的严重程度并延长小鼠的寿命,更进一步印证了巨噬细胞和T细胞之间的通讯在免疫检查点抑制剂相关心肌炎发病机制中的重要作用。

4.3免疫检查点抑制剂对巨噬细胞的直接作用

除了和T细胞相互作用,巨噬细胞也受到程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂的直接影响。巨噬细胞上也表达程序性死亡受体配体1[32],较低水平的程序性死亡受体配体1表达与M2型极化相关[33]。抗PD-1治疗通过miR-34a/Krüppel样因子4信号通路诱导巨噬细胞向M1型极化[34]。PD-1抑制剂能刺激M1型巨噬细胞产生miR-34a-5p外泌体,外泌体被心肌细胞摄取,增高心肌细胞内miR-34a-5p水平,导致心肌细胞衰老与功能下降[35]。而用于抑制炎症反应的单克隆抗体baricitinib可通过抑制JAK1/STAT3信号通路的激活改变巨噬细胞表型,诱导巨噬细胞向M2型极化,发挥对免疫检查点抑制剂相关心肌炎的保护作用[36]。

5、总结与展望

综上,巨噬细胞是肿瘤治疗相关心肌损伤中关键的免疫细胞。不同种类的巨噬细胞在肿瘤治疗相关心肌损伤中的作用不同,在化疗、放疗、免疫治疗等各种外界刺激的影响下,数目的消长、分化的趋势也不同。巨噬细胞能直接影响心肌细胞的生理状态,或通过各种途径与其他细胞相互作用,共同参与心肌损伤的过程。然而,巨噬细胞也在肿瘤微环境中发挥重要作用,既能加速肿瘤的发生发展,又能通过调控促进抗肿瘤免疫反应。利用巨噬细胞的高度可塑性,寻找心脏组织内的巨噬细胞表面特异性表达靶点,在防治心肌损伤的同时,又不影响肿瘤治疗的效果[37],有望成为肿瘤治疗相关心肌损伤监测、预防和治疗的新方法。

基金资助:国家自然科学基金(82372006)；

文章来源:宋书扬,方纬,汪蕾.巨噬细胞在肿瘤治疗相关心肌损伤中的研究进展[J].心血管病学进展,2025,46(05):385-388+393.