原发性心脏肿瘤是起源于心脏（心包、心肌或心内膜）的原发性肿瘤[1]，较为罕见，发病率为每年1.38/10万～30/10万，其中又以良性居多，约占80%～90%[2,3,4]。恶性原发性心脏肿瘤预后往往较差，但绝大多数良性原发性心脏肿瘤若能早期诊断，通过治疗均可获得良好预后[5]，因此早期识别、准确诊断并规范治疗尤为重要。近年来，对于原发性心脏肿瘤的遗传和分子机制的研究也取得了一些重要进展，为患者的精准诊断和靶向治疗提供了新方法。本文将从几种主要的原发性心脏肿瘤切入，分别从DNA、RNA和蛋白水平，对其遗传学和分子生物学机制研究进展及其在诊疗方面的应用进行综述。

1、原发性心脏肿瘤的病理特征

1.1良性肿瘤

1.1.1心脏黏液瘤

心脏黏液瘤是成年人中最常见的原发性心脏肿瘤，占良性心脏肿瘤的50%以上[6],65岁以下患者中女性偏多（1.5∶1)[7]。儿童少见，只占儿童良性心脏肿瘤的10%[2]。心脏黏液瘤形态多样，外观呈胶冻状，质软易碎，有乳头状结构者易栓塞。镜下肿瘤由星状、卵圆形或梭形细胞组成，基质呈黏液样，肿瘤细胞单独或呈线状排列[8]。黏液瘤最常出现于左心房[9]，通常从卵圆窝附近的房间隔心内膜发展而来。免疫组织化学方面，S100、平滑肌和内皮标志物CD34、CD31和Ⅷ因子呈阳性。75%～100%表达钙网膜结合蛋白[8]。

1.1.2心脏横纹肌瘤

心脏横纹肌瘤多见于儿童，是儿童中最常见的原发性心脏肿瘤（占50%～60%)[2]。通常多发，位于心室，大体呈无包膜、边界清晰的灰白色结节[10]。镜下心脏横纹肌瘤由增大的、空泡化的心肌细胞组成[3]，富含PAS染色糖原，其特征是典型的“蜘蛛细胞”及多边形肌细胞[4]。横纹肌瘤细胞表达横纹肌标志物，如结蛋白和肌红蛋白，S100蛋白呈阴性，可用于鉴别诊断[11]。

1.1.3心脏纤维瘤

心脏纤维瘤同样多见于儿童，是儿童患者中第二常见的原发性心脏肿瘤，但也可能发生在成人中。多为单发，主要从室间隔或左心室游离壁发展而来。大体呈圆形或椭圆形黄褐色肿块，主要由成纤维细胞和结缔组织构成。镜下可见单一形态的成纤维细胞增生，无异型性，随年龄增长细胞结构减少，有时也可见钙化[11]。免疫组织化学方面，波形蛋白和平滑肌肌动蛋白呈阳性，而S100呈阴性[12]。

1.2恶性肿瘤

在所有原发性恶性心脏肿瘤中，心脏肉瘤占2/3以上[13]，其组织病理学亚型包括血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、黏液纤维肉瘤和未分化多形性肉瘤。

1.2.1未分化多形性肉瘤

未分化多形性肉瘤是最常见的原发性心脏恶性肿瘤，约占所有原发性心脏肿瘤的10%，包括未分化肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，可呈多发，最常见于左心房。通常表现为增生的心内膜突入心腔，侵入邻近心肌和心脏结构。镜下细胞通常缺乏特定分化形态特征。可能表达局灶性血管标志物或上皮标志物[14]。

1.2.2血管肉瘤

心脏血管肉瘤在男性中发病率较高，约为女性的2～3倍[15]，通常起源于右心房，冠状沟区域多见。肿瘤常浸润邻近心肌和心包，还可发生转移（常见于肺部和纵隔）。肿瘤常为红棕色，外观呈出血性或坏死性。镜下肿瘤细胞呈梭形、圆形（上皮样）或二者均有。通常表达血管标志物CD31、CD34和ERG以及上皮标志物[11]。

2、原发性心脏肿瘤的遗传和分子机制

2.1 DNA改变

2.1.1心脏黏液瘤

黏液瘤可分为散发性和家族性。超过90%的黏液瘤是散发的，确切病因仍在研究中。家族性黏液瘤则指一个家族中多个成员出现黏液瘤，卡尼综合征（Carney complex,CNC）为其中最常见的类型，占全部心脏黏液瘤的3%～10%[7]。CNC是一种多发性肿瘤综合征，呈常染色体显性遗传[16]。目前认为CNC的发病机制符合cAMP/蛋白激酶A(PKA）信号传导失调模型。

PRKAR1A（即CNC1）目前被认为是CNC的主要致病基因，定位于17q22-24，编码PKA调节亚基（R)1α型，表达产物对PKA的活性具有抑制调节作用。PRKAR1A失活杂合突变存在于超过70%的病例中，大多数突变通过产生无义mRNA导致总R1α蛋白减少，使得cAMP/PKA信号通路过度激活。另一些PRKAR1A的特定突变（约占20%）翻译出另一蛋白，通常与更严重的表型有关[17]。除此之外，也有研究[18]发现PRKACB基因突变，该基因编码PKA的催化亚基β，也是cAMP/PKA通路的主要成员。CNC2基因（定位于2p16）也曾被认为可能致病，但迄今为止其存在与否仍有待明确[19]。

另一些研究[20]表明，散发性心脏黏液瘤也可能与PRKACA和PRKAR1A基因突变相关。但PRKACA和PRKAR1A基因总体突变频率仍较低，提示散发性心脏黏液瘤中，其他能增强cAMP信号的基因可能也发生了突变[20]。

2.1.2心脏横纹肌瘤

心脏横纹肌瘤可以是散发的，也可能与先天性心脏畸形相关[11]，但大多数与结节性硬化症（tuberous sclerosis complex,TSC）有关。约70%～90%的心脏横纹肌瘤患儿患有TSC[21]。TSC是一种常染色体显性遗传疾病[22]，致病机制为TSC1或TSC2基因突变引起mTOR信号通路失调。

TSC1位于染色体9q34.13上，编码错构瘤蛋白[23],TSC2位于染色体16p13.3上，编码薯球蛋白[24]。TSC1和TSC2与TBC1D7一起形成TSC蛋白复合物[25]。TSC蛋白复合物通过TSC2的GTP酶激活蛋白（GAP）结构域抑制大脑中富集的G蛋白Ras同源物（Rheb），而Rheb经法尼基化时可激活哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，协调细胞的生长和增殖。TSC1则负责与TSC2结合，使TSC2不会发生泛素化和降解[26]。两者共同通过抑制mTOR以发挥肿瘤抑制作用。

若TSC1或TSC2发生基因突变，则不能抑制Rheb，从而不能抑制mTOR，最终引起mTOR参与的信号通路失调，导致肿瘤发生发展。一般而言，TSC1突变主要为无义或移码小突变，导致蛋白质截短，而多数TSC2突变涉及错义突变和大的缺失或重排[27]，也往往与更严重的表型相关[22]。

2.1.3心脏纤维瘤

心脏纤维瘤与Gorlin综合征有关，约3%～5%的心脏纤维瘤患者患有Gorlin综合征[28]，而目前关于非综合征性心脏纤维瘤的发病机制尚待进一步研究。Gorlin综合征是一种以全身性和多样化的发育异常及肿瘤性病变为特征的常染色体显性遗传疾病，也称为痣样基底细胞癌综合征。

Gorlin综合征相关的基因有PTCH1(patched1）、PTCH2和SUFU，其中最常见的突变为PTCH1突变，检出率超过90%[29]。PTCH1基因位于染色体9q22.32，最常见的突变形式是移码突变，其次是无义突变，导致PTCH1翻译提前终止。SUFU突变检出率约5.2%，而PTCH2突变目前为止只在几个Gorlin综合征家族中被报道。以上基因均参与编码Hedgehog(Hh）信号通路中的主要成分，通过引起Hh信号通路功能异常而致病[29]。

2.1.4未分化多形性肉瘤

由于肿瘤的罕见性，已发表的研究和数据有限。目前研究[14,30]发现，在未分化多形性肉瘤中，PDGFRA/B、EGFR和MDM2的扩增或激活较为常见。有研究[30]对未分化心脏内膜肉瘤样本进行下一代测序，与此前多项研究一致的结果是PDGFRA、MDM2、KIT的扩增以及CDKN2A和CDKN2B的缺失，此外，还首次报道了PDGFRB、KMT2D和MPL的非同义突变。

其中，PDGFRA和PDGFRB（血小板衍生生长因子受体α和β）属于Ⅲ类受体酪氨酸激酶。目前，PDGFR信号异常激活已在许多实体瘤中证实，此前也有研究[14,31]揭示PDGFRA和PDGFRB活性失调可能是心脏内膜肉瘤的独特分子特征。尽管目前导致PDGFR表达异常的潜在基因改变尚待研究，但PDGFR信号通路仍有望成为新的特异性诊断标志物及治疗靶点[30]。

也有研究[32]通过分子核型分析确定了一些染色体的增益和丢失，其中两个明确的节段性断裂两侧是AKT2和RUNX2基因，表明其也可能与疾病的发生发展有关。

2.1.5血管肉瘤

血管肉瘤的病因尚不清楚，但许多研究已经描述了复杂的细胞遗传学改变。有研究[33]报道了几种复发性畸变，包括4、8、11、17、20号染色体三体和1q+，以及CDKN2纯合缺失。其中，这些染色体三体已被证实与MYC、PIK3C2B/MDM4和KIT的扩增相一致。细胞遗传学特征和临床预后之间没有显著关联，但伴有1q+的患者总体生存率有提高趋势[33]，提示部分反复出现的细胞遗传学异常可能有助于预测预后。

2.2 RNA改变

肿瘤的发生发展也被认为与RNA有关，相关研究在心脏黏液瘤中较为充分。例如微小RNA(microRNA,miRNA），是一种在转录后水平调节基因表达的非编码RNA，近年来在多种心血管疾病及肿瘤中均有异常表达的报道。研究[34]发现，miRNA可通过各种途径参与心脏黏液瘤的发展，如miR-320a可能通过神经酰胺信号通路发挥作用。miR-217可以通过直接靶向白细胞介素6(interleukin 6,IL-6）基因的3'非翻译区，抑制黏液瘤细胞增殖并促进细胞凋亡以起到肿瘤抑制作用[35]。mi R-218和mi R-122则通过靶向肌细胞增强因子2D(myocyte-specific enhancer factor 2D,MEF2D）抑制心脏黏液瘤增殖[36,37]。

又如长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA），有研究[38]对心脏黏液瘤样本进行生物信息学分析，发现了一系列可能在肿瘤发生发展中起重要作用的lncRNA和miRNA。lncRNA可能通过内源竞争RNA(ceRNA）机制竞争性结合miRNA，作用于下游mRNA，通过促分裂素原活化蛋白激酶、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β）等信号通路影响黏液瘤发生发展[38]。

除黏液瘤外，在心脏纤维瘤中，也有研究[39]发现Gorlin综合征患者中hsa-miR-196a-5p下调，且与Gorlin综合征患者中的Hh信号通路有关。Hh通路激活后，该miRNA下调，丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶1(mitogen activated protein kinase kinase kinase 1,MAP3K1）表达增加，而MAP3K1又可激活Hh通路，因而hsa-miR-196a-5p下调被认为是对Hh通路激活的正反馈。

2.3蛋白改变

蛋白也参与原发性心脏肿瘤的发生发展，相关研究同样在心脏黏液瘤中较为充分。目前已报道30余种蛋白与心脏黏液瘤有关，其中部分与肿瘤的分化和细胞特性有关，另一些则参与肿瘤的增殖、血管形成[40]。

黏液瘤的组织发生目前尚不明确，黏液瘤细胞表现出的间充质表型似乎表明其与心内来源的间充质细胞相关。黏液瘤的组织细胞组成通常是异质的，包括上皮细胞、内皮细胞、肌原细胞、肌成纤维细胞、神经细胞和神经内分泌细胞，表达特定于各种细胞谱系的蛋白质标志物，如骨膜蛋白、生腱蛋白、钙网膜结合蛋白、CD34等[8,41]。

IL-6在黏液瘤组织中高表达，并作为免疫调节系统的刺激物分泌到体循环中，其循环水平与心脏黏液瘤的解剖特征有关，且于黏液瘤切除术后显著降低[42]。还有研究[43]表明，IL-6可能促进心脏黏液瘤患者发生颅内动脉瘤。黏液瘤细胞还高表达基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）如MMP-2和MMP-9，组织金属蛋白酶抑制剂1(tissue inhibitors of metalloproteinases-1,TIMP-1）表达同时升高。MMP可能通过促进细胞外基质降解参与黏液瘤形成，且可增加左侧黏液瘤患者发生栓塞事件和颅内动脉瘤的风险。研究[40,44]表明，IL-6与MMP可能呈正相关，尤其在栓塞性黏液瘤细胞中，经IL-6处理后MMP活性增加更明显。胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1）也在黏液瘤中高表达，并可影响下游多条通路，促进黏液瘤细胞增殖并抑制凋亡。其中一条通路通过负向调节黏液瘤细胞中PTEN/PHLPP2信号通路发挥细胞增殖作用[45]。研究[46]还发现，生长激素（growth hormone,GH）过量可显著增加CNC患者发生心脏黏液瘤的风险，提示GH过量可能在心脏黏液瘤的生长中发挥增强作用。而过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ）则可起到抑制心脏黏液瘤的作用。PPARγ是一种多功能转录因子，激活后可通过上调miR-122靶向MEF2D基因的3'非翻译区并抑制MEF2D表达，由此抑制黏液瘤细胞增殖[37]。新生血管形成方面的研究[47]则显示，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受体可通过直接刺激血管内皮细胞增殖和增加微血管通透性促进体内新生血管生成，促进黏液瘤细胞增殖。

3、原发性心脏肿瘤的诊治及预后

3.1诊断

目前原发性心脏肿瘤的诊断主要通过临床表现及影像学辅助检查，明确诊断则通常依赖组织病理检查。而对于其遗传及分子机制的探索也带来了一些崭新的诊断策略。如前文所述，一些原发性心脏肿瘤与特定的遗传学改变相关，对患者的组织样本及外周血样本进行临床基因检测，可有助于诊断。必要时，患者相关亲属也应接受检测。

在心脏黏液瘤中，PRKAR1A突变与CNC（可表现为心脏黏液瘤）密切相关，且“PRKAR1A基因失活突变”已作为补充标准纳入CNC的诊断标准。目前尚未推荐对每例CNC患者进行PRKAR1A突变检测，但建议对已知该基因突变家族中可能受影响的患者进行检测，以避免对非携带者进行不必要的医学检测[16]。而在遗传咨询方面，PRKAR1A测序和拷贝数变异分析适用于符合CNC诊断标准但无CNC家族史的患者及其一级亲属。若无PRKAR1A改变，也可考虑分析PRKACA、PRKACB和磷酸二酯酶基因，对于突变携带者的一级亲属，应提供遗传分析[19]。

在心脏横纹肌瘤中，TSC与心脏横纹肌瘤之间相关性很强，TSC1或TSC2突变提示TSC。对所有诊断为多发性心脏横纹肌瘤和大多数单发或可能的横纹肌瘤均应进行临床基因检测，以便早期诊断TSC。通过胎儿超声心动图发现的疑似心脏横纹肌瘤，也建议对胎儿和家庭成员进行TSC产前基因检测[48]。目前临床基因检测已作为独立诊断标准之一[49]，但并非必要条件，因为约有10%～15%临床诊断的TSC在常规分子分析下未能发现TSC1或TSC2突变[50]。遗传咨询方面，TSC是常染色体显性遗传病，但约2/3患者具有新发生的TSC致病性变异。因而有必要对患者及其父母进行基因检测及全面临床评估，以确定变异是遗传或新发，可用于判断父母再生育风险、发现临床症状轻微患者[22,51]。

而对于诊断为心脏纤维瘤的患者，很少优先考虑Gorlin综合征，因而不必进行基因检测。但在考虑为Gorlin综合征的患者中，在诊断中及随后出现症状时都应接受超声心动图以评估心脏纤维瘤[28]。

除基因检测外，前述与肿瘤发生发展相关的RNA和蛋白也可能作为诊断生物标志物。如IL-6，不仅与心脏黏液瘤的解剖特征有关，还可作为炎症状态的敏感生物标志物[42]，预测心脏黏液瘤切除术后心脏功能和并发症，如感染、心房颤动、心功能不全和黏液瘤复发或转移[52]。还有研究[41]发现，miR-126在引发黏液瘤的心脏干细胞中上调，因而循环miR-126有望作为一种代表黏液瘤发生发展的血清标志物，在早期优化诊断。目前，这些新的诊断策略大规模应用于临床仍有待进一步研究。

3.2治疗及预后

心脏横纹肌瘤可随年龄增长而自发退化，除此之外，良性原发性心脏肿瘤主要通过手术切除治疗[5]。恶性原发性心脏肿瘤十分罕见，一般在患者可耐受、无全身转移的情况下，也应尝试切除肿瘤[14]，并可结合辅助化疗、放疗或联合放化疗[53]。对于原发性心脏肿瘤遗传和分子机制的研究也催生了一些新的靶向治疗手段，有望通过精准治疗进一步改善预后。

3.2.1心脏黏液瘤

PKA活性增加为黏液瘤主要的致病机制，故PKA抑制剂是潜在的治疗手段。但迄今为止，尚无针对cAMP/PKA信号通路或针对CNC遗传缺陷的系统性药物治疗。目前多数PKA抑制剂特异性低、渗透性弱，易受蛋白酶影响，新的特异性PKA抑制剂仍有待发现。

此外，如前文所述，IGF-1通过负向调节黏液瘤细胞中PTEN/PHLPP2信号通路发挥细胞增殖作用，而阿托伐他汀可增强PTEN和PHLPP2活性，是潜在的治疗药物[45]。CNC患者中，心脏黏液瘤的发展可能与GH增加有关，对GH过量进行治疗，即通过手术、放疗、药物或联合治疗抑制GH表达，则可能降低心脏黏液瘤复发率[46]。与CasL 2相互作用的分子（molecule interacting with CasL 2,MICAL2）也在心脏黏液瘤中表达，抑制MICAL2可减弱血管内皮细胞的活性并使其不再对VEGF的刺激产生应答[54]，同样有望成为新的治疗靶点。

而针对相关RNA，有研究[41]表明，局部予以特定的miRNA模拟物或抑制剂，以局部靶向c-kitpos/CD45neg/CD31neg黏液瘤起始细胞，理论上可以作为黏液瘤复发的特定疗法，但目前尚缺乏进一步实验证据。

3.2.2心脏横纹肌瘤

如前述，mTOR信号通路参与T S C患者心脏横纹肌瘤的发生，因而运用mTOR抑制剂（西罗莫司和依维莫司）是合理的治疗策略。已有系统评价[55]证实了这一疗法的有效性和安全性。还有研究者[56]报道了1例进行性阻塞性胎儿心脏横纹肌瘤，在母亲进行口服西罗莫司治疗期间，观察到肿瘤在宫内消退。由此可见，mTOR抑制剂在治疗TSC患者心脏横纹肌瘤方面具有良好前景。

近来还有目光投向了Ras-GTP酶激活蛋白结合蛋白1(G3BP1）。G3BP1将TSC锚定在溶酶体上，并抑制mTORC1激活，是TSC-mTORC1信号传导的关键因子，已被证实在其他肿瘤中起重要作用[57]。因此，G3BP1可能是有价值的标记物，且有望用于个性化治疗和提高mTOR抑制剂的疗效[58]。此外，Rheb经法尼基化时可激活mTOR，因此Rheb法尼基化抑制剂同样被视作有前景的治疗手段。

3.2.3心脏纤维瘤

心脏纤维瘤与Gorlin综合征相关，而Gorlin综合征由Hh信号通路功能突变引起，但目前还没有针对心脏纤维瘤的Hh抑制剂。Vismodegib、Bismodegib和Sonidegib是被批准用于临床的几种Hh抑制剂，目前主要用于治疗晚期膀胱癌[29]。

3.2.4恶性原发性心脏肿瘤

如前述，PDGFR信号通路有望成为新型治疗靶点，可考虑利用PDGFR小分子抑制剂（如Imitanib、Sunitinib和Nilotinib）进行治疗，但其可行性目前仍有待进一步研究[30]。

而对于一些非心脏肉瘤，目前已出现许多新型药物，包括Trabectedin（一种特异性靶向缺乏同源重组和免疫调节特性细胞的D N A损伤剂）、Palbociclib（一种用于治疗脂肪肉瘤的细胞周期依赖性蛋白激酶4/6抑制剂）、Pazopanib（一种用于非脂肪肉瘤的针对VEGF的多靶点酪氨酸激酶抑制剂）和Olaratumab（一种用于未分化多形性肉瘤和脂肪肉瘤的针对PDGFA的单克隆抗体，联合多柔比星使用）。目前，以上疗法能否在心脏肉瘤中发挥作用尚不清楚[3]。

4、总结与展望

对原发性心脏肿瘤进行早期诊断和规范治疗有望改善预后。迄今为止，研究已陆续发现一些原发性心脏肿瘤的发生发展与多种遗传和分子机制有关，部分研究成果也已运用于临床，但仍有不少问题悬而未决。

首先，由于原发性心脏肿瘤较为罕见，资料有限，尤其是对于部分无家族史的散发性肿瘤和一些更为罕见的病理类型而言，不少遗传和分子机制仍有待进一步研究。非编码RNA作为目前的研究热点之一，已被证实在许多肿瘤发生发展的各阶段起到重要作用。原发性心脏肿瘤也不例外，但相较其他肿瘤，相关研究稍有欠缺，且对于黏液瘤以外其他病理类型的研究尚不充分。因而，对于非编码RNA的探索有望成为未来的主要研究方向之一。

其次，尽管目前已有部分研究成果实现了临床转化，为精准诊断及靶向治疗提供了帮助，但仍有待完善。如应用mTOR抑制剂治疗TSC患者的心脏横纹肌瘤，其有效性和安全性虽已得到证实，但迄今为止多为案例研究，缺乏随机对照试验或大型队列研究等高质量研究，其证据仍有待补充。同时，还有许多尚处于起步阶段的研究，为原发性心脏肿瘤提供了理论上可行的新型诊治策略，但目前还需更多试验证据以进一步证实。

总之，原发性心脏肿瘤的遗传和分子机制及其临床转化依然充满未知，也因此充满潜力。为进一步完善原发性心脏肿瘤的临床诊疗过程（诊断体系建立、复发监测、药物研发等），我们亟需更多更深入的相关研究。

基金资助:上海浦东新区科技发展基金(PKJ2021-44)~~;

文章来源:崔玥,郑景浩.原发性心脏肿瘤遗传和分子机制的研究进展[J].中国胸心血管外科临床杂志,2023,30(12):1784-1790.