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吡非尼酮与尼达尼布治疗特发性肺间质纤维化的疗效及安全性

2024-10-24 118 上传者：管理员

摘要：目的分析特发性肺间质纤维化(IPF)患者应用吡非尼酮(PFD)联合尼达尼布(NTD)的疗效及安全性。方法回顾性分析80例IPF患者的临床资料，根据治疗方案不同进行分组，接受NTD治疗的37例为对照组，接受PFD联合NTD治疗的43例为观察组。比较两组疗效、肺功能[第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大通气量(MMV)、肺活量(VC)、肺总量(TLC)]、肺纤维化程度[Ⅲ型前胶原肽(PC-Ⅲ)、涎液化糖链抗原(KL)-6、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)]、炎症反应[白细胞介素(IL)-13、IL-4、肿瘤坏死因子(TNF)-α]、氧化应激反应[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]及安全性。结果治疗后，观察组总有效率显著高于对照组(P<0.01);与对照组比较，观察组FEV1、MMV、VC、TLC显著升高，血清PC-Ⅲ、KL-6、Ⅳ-C、IL-13、IL-4、TNF-α水平显著降低(P<0.01);治疗后，观察组血清SOD水平显著高于对照组，MDA水平显著低于对照组(P<0.01);两组不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 PFD联合NTD治疗IPF的疗效确切，能有效改善患者肺功能，缓解肺纤维化，减轻炎症反应及氧化应激反应。

关键词：
刺激性干咳
吡非尼酮
呼吸困难
尼达尼布;
特发性肺间质纤维化
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特发性肺间质纤维化(IPF)是以刺激性干咳、呼吸困难等表现为主的进行性间质性肺疾病，多见于中老年男性群体，每年发病率为(0.22～93.7)/10万人[1,2]。糖皮质激素类药物虽能在一定程度缓解IPF患者肺纤维化进程，但整体疗效未能达到预期，且长期使用的药物不良反应较为严重[3,4]。目前IPF发病机制仍未完全明确，有研究认为氧化应激反应是IPF的主要致病机制之一，IPF的发生与活性氧蓄积所致的氧化应激反应失衡有关[5]。因此，缓解氧化应激反应在IPF治疗中具有重要价值。吡非尼酮(PFD)和尼达尼布(NTD)是临床治疗IPF的常用药物，PFD属于吡啶酮类药物，对转化生长因子表达具有抑制作用，能影响促纤维化生长因子合成，起到抗纤维化的作用[6];NTD属于生长因子拮抗剂，能通过抑制生长因子受体活性，对血管生成产生阻断作用，而血管生成是引起肺纤维化的因素[7]。目前PFD联合NTD治疗的报道多集中于分析两者联合对IPF的疗效，关于两者对IPF患者氧化应激反应影响的报道较少。因此，明确PFD联合NTD治疗对IPF患者氧化应激反应的影响，对临床治疗IPF具有重要的价值。本研究拟分析PFD联合NTD治疗IPF患者的疗效、安全性及对氧化应激反应的影响，为指导IPF治疗提供新参考。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2020年1月至2023年1月80例IPF患者的临床资料。纳入标准：①满足《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南》[8]标准；②处于稳定期；③无肺部手术史；④近期未行相关治疗；⑤具备完整的临床资料。排除标准：①胸膜病变、肺气肿、支气管扩张、肺结核等呼吸系统疾病者；②对本研究药物不耐受者；③精神疾病者；④认知、凝血及视听功能损伤者；⑤严重心脑血障碍、肾及肝衰竭者。根据治疗方案不同进行分组，接受NTD治疗的37例为对照组，接受PFD联合NTD治疗的43例为观察组。两组资料比较无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1两组一般资料比较

1.2治疗方法

对照组接受NTD:口服NTD胶囊(HJ20170355,Boehringer-Ingelheim公司，规格：150 mg/粒),150 mg/次，2次/d。观察组在对照组基础上联用PFD:口服PFD胶囊(H20133376,北京康蒂尼药业，规格：100 mg/粒),200 mg/次，3次/d。两组均治疗12 w。

1.3肺功能指标

于治疗前、治疗后12 w,使用MasterScreen型肺功能仪(德国耶格公司)测定患者第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大通气量(MMV)、肺活量(VC)、肺总量(TLC)。

1.4肺纤维化

于治疗前、治疗后12 w,晨间取患者静脉血3 ml, 3 000 r/min离心10 min,取上层清液，放射免疫分析法测定Ⅲ型前胶原肽(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C),酶联免疫吸附试验测定涎液化糖链抗原(KL)-6。

1.5炎症因子

于治疗前、治疗后12 w,晨间取患者静脉血3 ml, 3 000 r/min离心10 min,取上层清液，ELISA测定白细胞介素(IL)-13、IL-4、肿瘤坏死因子(TNF)-α。

1.6氧化应激反应指标

于治疗前、治疗后12 w,晨间取患者静脉血3 ml, 3 000 r/min离心10 min,取上层清液，ELISA测定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。

1.7安全性评价

记录治疗期间皮疹、疲乏、恶心、食欲减退、腹泻情况。

1.8疗效评价[8]

显效：症状大部分消失，影像学显示肺异常影像明显减少；有效：症状有所缓解，影像学显示肺异常影像有所减少；无效：不满足上述标准。总有效为有效、显效之和。

1.9统计学方法

采用SPSS23.0软件行t检验、χ2检验。

2、结果

2.1两组疗效比较

治疗后，观察组总有效率(93.02% vs 75.68%,无效3 vs 9例、有效15 vs 11例、显效25 vs 17例)显著高于对照组(χ2=4.694,P=0.030)。

2.2两组肺功能比较

治疗后，两组FEV1、MMV、VC、TLC均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3两组肺纤维化程度比较

治疗后，两组血清PC-Ⅲ、KL-6、Ⅳ-C含量均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。见表3。

2.4两组炎症因子比较

治疗前，两组IL-13、IL-4、TNF-α水平无统计学差异(P>0.05);治疗后，两组均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。见表4。

2.5两组氧化应激反应指标比较

治疗后，两组SOD含量高于治疗前，MDA含量低于治疗前，且观察组较对照组变化更大，差异均有统计学意义(均P<0.01)。见表5。

2.6两组安全性比较

观察组不良反应率(11.63%,疲乏2例，皮疹、恶心、腹泻各1例)与对照组(8.11%,腹泻、食欲减退、恶心各1例)差异无统计学意义(χ2=0.274,P>0.05)。

表2两组肺功能比较

表3两组肺纤维化程度比较

表4两组炎症因子比较

表5两组氧化应激反应指标比较

3、讨论

IPF具有起病隐匿、病情进行性加重等特点，由于缺乏特效治疗手段，患者预后相对较差，确诊后中位生存时间多为2.5～5.0年[9]。国内外指南均推荐使用PFD、NTD治疗IPF,两者均能延缓IPF病情进展[10,11]。国内研究认为，氧化应激会对相关基因产生刺激，从而影响细胞增殖及凋亡，从而促进炎性介质及细胞因子释放，引起肺纤维化[12]。现阶段在IPF治疗过程中，临床主要关注肺功能恢复情况，易忽略氧化应激对肺纤维化的负面影响。因此，探寻PFD联合NTD治疗对IPF患者氧化应激反应的影响，可为IPF治疗提供新参考。MMV、VC、TLC、FEV1是临床评估肺功能的典型指标，检测以上指标能辅助判断病情进展[13,14]。本研究结果表明，PFD联合NTD治疗IPF的疗效确切，能改善患者肺功能。PFD可以对促炎症因子及促纤维化因子产生抑制作用，从而减少成纤维细胞增殖及胶原沉积，能通过缓解肺纤维化，延缓用力肺活量下降速度，从而改善肺功能[15]。NTD对不同生长因子受体活性具有抑制作用，能通过阻断血管生成缓解肺纤维化[16]。肺组织PC-Ⅲ、Ⅳ-C与细胞纤维化存在密切联系，主要分布于结缔组织中，当组织发生纤维化时PC-Ⅲ、Ⅳ-C由组织进入血液循环，促进肺组织纤维化，加快IPF进程[17]。KL-6是与肺纤维化程度有关的糖蛋白抗原，在肺泡上皮细胞受到刺激时过量分泌，并由肺泡进入血液循环，使血液中KL-6含量增加，改变毛细血管通透性，同时促进肌成纤维细胞转化，引起肺组织纤维化[18]。临床研究显示，IPF患者血清PC-Ⅲ、Ⅳ-C、KL-6处于较高水平，临床可通过检测三者水平评估病情进展及抗肺纤维化疗效[19,20]。本研究说明PFD联合NTD能缓解IPF患者肺纤维化进程。PFD能抑制肺泡巨噬细胞功能，从而减少趋化因子及促纤维化生成因子水平，降低成纤维细胞增殖，发挥抑制肺纤维化作用[21]。NTD可与细胞内多种受体激酶结构域上ATP结合位点发生竞争性结合，从而对胞内信号传导产生阻滞作用，有利于调控成纤维细胞增殖，起到抗纤维化功效[22]。

现阶段IPF的发病机制仍处于探寻中，有学者认为肺组织的炎症反应与其发生发展存在联系[23]。Th2细胞释放的IL-13具有多种生物活性，是导致组织纤维化的重要因子，其水平升高会激活转化生长因子(TGF)-β1,从而引起纤维化，加剧炎症反应[24]。IL-4属于促炎因子，其水平升高会引起B细胞增殖，从而对纤维细胞增殖产生刺激作用，引起肺功能损伤[25]。TNF-α通常存在于肺泡和肺间质巨噬细胞，在肺功能损伤后会过量生成，加剧炎症反应，刺激纤维细胞增生，引起肺纤维化[26]。本研究结果提示，PFD联合NTD能减轻IPF患者炎症反应，这与PFD联合NTD具有抗炎功效有关，可通过减少促炎细胞因子释放，以缓解炎症反应[27]。

氧化应激反应是引起IPF的重要因素，过量堆积的脂质自由基会改变细胞膜通透性，形成细胞透明性病变及纤维化，进而造成肺组织损伤[28]。因此，临床可通过检测氧化应激反应指标判断IPF的治疗效果。SOD属于抗氧化酶，是临床评估氧自由基清除能力的常用指标；MDA属于过氧化反应代谢产物，能间接反映氧自由基含量[29]。临床研究显示，IPF患者血清SOD含量减少，而MDA含量增加[30]。本研究结果表明，PFD联合NTD能缓解IPF患者氧化应激反应。PFD联合NTD具有一定的抗氧化作用，能有效清除氧自由基，减轻氧化应激反应[31]。对比不良反应发现，PFD联合NTD并不会增加不良反应，安全性较高。

综上，PFD和NTD治疗IPF的疗效确切，能改善患者肺功能，缓解肺纤维化，减轻炎症反应及氧化应激反应。

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